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人工細(xì)胞器如何工作

來(lái)自遼寧大連醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)，從神經(jīng)干細(xì)胞中提取材料，通過(guò)膜自組裝技術(shù)，制備了一種高度均一的人工細(xì)胞器（SAOs）。這些SAOs模仿線(xiàn)粒體的結(jié)構(gòu)和功能，特別是其“動(dòng)力廠(chǎng)”部分的氧化磷酸化過(guò)程?？梢詫⑵淅斫鉃橐环N“替代動(dòng)力設(shè)備”，幫助受損細(xì)胞重新恢復(fù)能量生產(chǎn)和代謝平衡。

研究設(shè)計(jì)主要分為兩個(gè)關(guān)鍵步驟：構(gòu)建人工細(xì)胞器和驗(yàn)證其功能。研究團(tuán)隊(duì)以人類(lèi)神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）為起點(diǎn)，通過(guò)一系列精細(xì)的生物技術(shù)手段，制備出具有氧化磷酸化功能的人工細(xì)胞器（SAOs），并驗(yàn)證了它們?cè)谏窠?jīng)元中的實(shí)際效用。

1. 構(gòu)建人工細(xì)胞器（SAOs）

研究團(tuán)隊(duì)首先利用一種條件性永生化基因（c-mycERTAM）對(duì)人類(lèi)神經(jīng)干細(xì)胞（iNSCs）進(jìn)行改造，使這些細(xì)胞在特定條件下能夠快速擴(kuò)增并保持其原有特性。接下來(lái)，通過(guò)一種閉環(huán)操作系統(tǒng)進(jìn)行人工細(xì)胞器的制備。這一系統(tǒng)能夠在高度封閉和控制的環(huán)境中操作，確保最終生成的SAOs具有高度均一性和可控性。

細(xì)胞分離與擴(kuò)增：使用流式細(xì)胞儀將經(jīng)過(guò)改造的單個(gè)iNSCs分離，并在特定培養(yǎng)條件下快速擴(kuò)增。這樣可以確保所有細(xì)胞在基因和表型上都是一致的，從而減少傳統(tǒng)細(xì)胞療法中因細(xì)胞異質(zhì)性帶來(lái)的不確定性。

膜自組裝技術(shù)：在制備SAOs的過(guò)程中，研究人員通過(guò)高壓均質(zhì)儀破壞iNSCs的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，尤其是內(nèi)部線(xiàn)粒體膜（IMM）的結(jié)構(gòu)，然后利用膜成分的自組裝特性，促使線(xiàn)粒體相關(guān)的蛋白質(zhì)和結(jié)構(gòu)重新組合，形成穩(wěn)定的SAOs。這些SAOs富含氧化磷酸化復(fù)合物（Complexes I-V），展示出良好的生物活性，并包含電子傳遞鏈的關(guān)鍵成分細(xì)胞色素C，確保了它們?cè)谀M線(xiàn)粒體功能方面的有效性。

特異性修飾和靶向性設(shè)計(jì)：為了提高SAOs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的特異性作用，研究團(tuán)隊(duì)還設(shè)計(jì)了帶有RVG29修飾的SAOs。這種修飾可以使SAOs更精確地靶向大腦中的神經(jīng)元，增強(qiáng)其在神經(jīng)系統(tǒng)中的治療效果。

2、驗(yàn)證人工細(xì)胞器的功能

構(gòu)建出SAOs后，研究團(tuán)隊(duì)在體外和體內(nèi)模型中驗(yàn)證了這些人工細(xì)胞器的實(shí)際功能。

體外實(shí)驗(yàn)： 研究人員將SAOs應(yīng)用于小鼠的海馬神經(jīng)元（HT22），發(fā)現(xiàn)這些人工細(xì)胞器能夠顯著提高ATP的合成水平，減少由氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞損傷。在一系列不同的氧化應(yīng)激模型（如H?O?誘導(dǎo)的損傷、缺氧糖缺乏模型等）中，SAOs均表現(xiàn)出明顯的保護(hù)效果，證明了其在改善細(xì)胞能量代謝和減輕氧化應(yīng)激損傷方面的潛力。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)： 進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)在小鼠缺血性中風(fēng)模型中進(jìn)行。研究人員通過(guò)靜脈注射RVG29修飾的SAOs，觀(guān)察其在腦組織中的分布和作用效果。結(jié)果顯示，這些SAOs能夠有效地定位于腦部，并促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)，減少腦組織損傷和水腫，顯著改善中風(fēng)后小鼠的神經(jīng)功能和行為表現(xiàn)。

24 小時(shí)的 SAO 治療顯著恢復(fù)了神經(jīng)元形態(tài)（圖a）并減少了神經(jīng)元損傷（圖b）。

在本研究中發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)：

1、ATP合成能力的提升：在實(shí)驗(yàn)中，研究人員將這些SAOs注入到小鼠的神經(jīng)元中，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞的ATP生產(chǎn)水平顯著增加。這相當(dāng)于給細(xì)胞增加了新的能量來(lái)源，確保它們有足夠的“燃料”來(lái)維持正常功能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在氧化應(yīng)激模型下，SAOs顯著提升了細(xì)胞內(nèi)ATP的合成能力，并減少了由于氧化磷酸化功能不足導(dǎo)致的活性氧（ROS）積累。

2、減少氧化應(yīng)激損傷：SAOs的使用顯著降低了氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞的損傷。在細(xì)胞受到過(guò)氧化氫（H?O?）和缺氧糖缺乏（OGD）模型下，SAOs有效減少了神經(jīng)元損傷和細(xì)胞死亡。這一發(fā)現(xiàn)表明，SAOs在緩解細(xì)胞因能量供應(yīng)不足而導(dǎo)致的損傷方面具有顯著的潛力。

3、線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)的保護(hù)和恢復(fù)：在被損傷的線(xiàn)粒體中，研究人員觀(guān)察到線(xiàn)粒體膜電位的恢復(fù)和氧氣消耗速率的提高。SAOs的注入不僅促進(jìn)了ATP的合成，還有效地維持了線(xiàn)粒體的正常形態(tài)，防止了線(xiàn)粒體腫脹和脊突結(jié)構(gòu)的丟失。這種效果類(lèi)似于給線(xiàn)粒體“修復(fù)和加固”，防止其進(jìn)一步受損。

SAOs恢復(fù)了細(xì)胞形態(tài)改變 (圖 b )、減少細(xì)胞損傷 (圖 c ) 并防止了 H₂O₂誘導(dǎo)的 HT22 細(xì)胞凋亡 (圖 d )

研究中的創(chuàng)新價(jià)值

這項(xiàng)研究展示了一種全新的細(xì)胞治療策略，為神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新的視角。與傳統(tǒng)的神經(jīng)干細(xì)胞療法相比，SAOs作為一種非活細(xì)胞產(chǎn)品，能夠減少活細(xì)胞治療可能引發(fā)的腫瘤形成和免疫排斥等風(fēng)險(xiǎn)的不確定性。此外，由于SAOs高度均一的制備特性，能夠更好地控制其質(zhì)量和性能，降低臨床應(yīng)用的不確定性。

未來(lái)，SAOs的應(yīng)用可能會(huì)拓展到更多的神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中，例如帕金森病、阿爾茨海默病以及中風(fēng)后的神經(jīng)修復(fù)等。通過(guò)進(jìn)一步的優(yōu)化和改進(jìn)，SAOs有望成為一種標(biāo)準(zhǔn)的治療手段，為患者提供更安全、更有效的治療選擇。

利用人工細(xì)胞器進(jìn)行氧化磷酸化調(diào)節(jié)的巨大潛力，為治療神經(jīng)退行性疾病提供了新的方法。盡管目前仍處于早期研究階段，但這些“替代動(dòng)力設(shè)備”未來(lái)有望被廣泛應(yīng)用于臨床，為無(wú)數(shù)患者帶來(lái)新的希望和治療選擇。

通過(guò)科學(xué)家的不斷努力和技術(shù)的進(jìn)步，這種創(chuàng)新療法有望改變我們對(duì)神經(jīng)退行性疾病的治療方式，為患者帶來(lái)更好的生活質(zhì)量。正如研究所揭示的，這種微觀(guān)層面的干預(yù)正在走向現(xiàn)實(shí)，為我們打開(kāi)了一扇通向新醫(yī)學(xué)時(shí)代的大門(mén)。