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萬物皆可CAR, DC細胞也可以

2024-08-19 點擊量：1093

研究背景: CAR-T細胞療法已被用于治療血液癌癥，但對實體瘤效果一般，并可能引起嚴(yán)重的副作用，如細胞因子釋放綜合征(CRS)。TNFα是一種具有殺死腫瘤細胞能力的細胞因子，但由于其能顯著增加凋亡抑制蛋白(IAP)家族成員的蛋白水平，單獨使用時不能有效殺死癌細胞。IAP拮抗劑可以降解IAP蛋白，但單獨使用也不能有效誘導(dǎo)癌細胞凋亡，然而它可以使TNFα強烈誘導(dǎo)癌細胞凋亡。

研究人員利用人類樹突狀細胞(DCs)，通過基因工程使其表達TNFα以及膜錨定的Mucin1抗體scFv，稱為M-DCs^TNF。

Mucin1在多種人類乳腺癌細胞系的表面高度表達。M-DCs^TNF能夠直接與NSG小鼠骨骼中的MDA-MB-231細胞結(jié)合。

M-DCs^TNF結(jié)合IAP拮抗劑SM-164，而不是單獨使用可以顯著誘導(dǎo)MDA-MB-231乳腺癌細胞凋亡，這種凋亡可以被TNF抗體阻斷。

重要的是，M-DCs^TNF結(jié)合SM-164，而不是單獨使用SM-164，抑制了NSG小鼠中患者來源的乳腺癌的生長。

總結(jié)：

M-DCs^TNF的開發(fā)：作者開發(fā)了一種新型的過繼樹突狀細胞，即M-DCs^TNF，它通過表達膜錨定的Muc1單克隆抗體scFv來靶向廣泛的乳腺癌，并在IAP拮抗劑SM-164存在的情況下局部產(chǎn)生單一的殺死腫瘤因子TNFα來殺死癌細胞。

M-DCs^TNF與IAP拮抗劑的協(xié)同作用：研究表明，M-DCs^TNF在注射到小鼠體內(nèi)后，能夠直接與乳腺癌細胞結(jié)合，并且其產(chǎn)生的TNFα在IAP拮抗劑存在時能快速誘導(dǎo)癌細胞凋亡，這證實了M-DCs^TNF與IAP拮抗劑聯(lián)合使用治療癌癥的概念。

M-DCs^TNF的特異性和安全性：M-DCs^TNF沒有額外激活，不會產(chǎn)生多種細胞因子，除了特定的過度表達的TNFα，因此不會引起嚴(yán)重的副作用，如細胞因子釋放綜合征。這與CAR-T細胞療法不同，后者可能會產(chǎn)生大量細胞因子并引起副作用。

M-DCs^TNF的作用機制：與CAR-巨噬細胞不同，M-DCs^TNF的抗腫瘤療效不依賴于其表達促炎細胞因子和趨化因子、M2到M1型巨噬細胞的極化以及增強T細胞功能。M-DCs^TNF通過靶向癌細胞表面的Mucin1，并在IAP拮抗劑的幫助下，特異性地殺死癌細胞。

M-DCs^TNF的潛在應(yīng)用：除了靶向在乳腺癌中過表達的Muc1，DCs還可以被設(shè)計來表達針對其他癌癥細胞表面抗原的特定單克隆scFvs，如AFP、CA-125、Her-2、間皮素、前列腺干細胞抗原和Claudin 18.2。此外，DCs可以被設(shè)計來表達靶向癌細胞受體的膜結(jié)合細胞因子，如EGFR。

治療窗口和副作用管理：由于M-DCs^TNF是終末分化的細胞，其壽命可以是幾周，因此M-DCs^TNF與IAP拮抗劑的治療窗口較短，治療結(jié)束后高水平的TNFα應(yīng)該會在2-3周內(nèi)恢復(fù)正常。如果擔(dān)心剩余的M-DCs^TNF可能引起慢性炎癥或刺激癌癥生長，可以使用雙膦酸鹽來抑制DC活性，或者使用TNFα阻斷劑來減少炎癥。

M-DCs^TNF的優(yōu)化：使用M-DCs^TNF與IAP拮抗劑聯(lián)合治療在PDX模型中對TNBC的生長僅產(chǎn)生了輕微的抑制效果。這種有限的效應(yīng)可能與使用的病毒顆粒量較低有關(guān)，導(dǎo)致只有約13-15%的細胞表達目標(biāo)分子。未來的研究將集中提高病毒感染效率，并監(jiān)測M-DCs^TNF在體內(nèi)的壽命，以確定重復(fù)給藥的最佳細胞數(shù)量和時間間隔。