人類的衰老是一個復(fù)雜的生理過程，伴隨著衰老相關(guān)性疾病的發(fā)生，譬如癌癥、II型糖尿病、自身免疫性疾病、感染、心腦血管疾病等。其主要發(fā)病因素之一是免疫衰退。免疫系統(tǒng)的衰退削弱了機體對腫瘤和病原體的抵抗力，同時增加了自身免疫的風(fēng)險而引起慢性炎癥狀態(tài)。近十年來，發(fā)達(dá)國家年齡65歲以上的人群增加了10%以上，預(yù)計在2030年超過20%。免疫細(xì)胞技術(shù)在清除衰老細(xì)胞和治療惡性腫瘤中有明顯的作用，為衰老相關(guān)性疾病的預(yù)防和治療提供了有效方法。NK細(xì)胞刺激和恢復(fù)機體新生細(xì)胞的產(chǎn)生，提高細(xì)胞活性，改善細(xì)胞質(zhì)量，防止和延緩細(xì)胞的病變，恢復(fù)細(xì)胞、器官和免疫系統(tǒng)的功能，從而達(dá)到疾病預(yù)防、康復(fù)以及對抗衰老的目的。
衰老是一個復(fù)雜的現(xiàn)象，以進行性的生理功能和組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定能力下降為特征，導(dǎo)致退化性疾病和死亡的發(fā)生率增加。有關(guān)衰老的學(xué)說很多，包括基因?qū)W說、細(xì)胞突變學(xué)說、自由基理論，以及神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說等。近年來很多學(xué)者注意到免疫與衰老的關(guān)系，提出了衰老的免疫學(xué)說。衰老在機體的細(xì)胞和系統(tǒng)水平上表現(xiàn)出明顯的變化。細(xì)胞水平衰老的特點是分裂細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯，各種形式的細(xì)胞損傷或者壓力能夠誘發(fā)細(xì)胞衰老。此外，衰老細(xì)胞通常下調(diào)增殖相關(guān)的基因，高表達(dá)炎癥因子和其他調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的分子。衰老引起的最明顯的現(xiàn)象是免疫系統(tǒng)的失調(diào)，包括免疫衰退和慢性炎癥。免疫系統(tǒng)的衰退削減了針對腫瘤細(xì)胞和病原體的免疫保護作用，同時慢性炎癥狀態(tài)增加了自身免疫性疾病的風(fēng)險。因此，人類衰老表現(xiàn)為衰老相關(guān)性疾病的發(fā)病率增高，例如腫瘤、代謝性綜合癥、自身免疫性疾病、感染、心腦血管疾病和神經(jīng)退行性病變。因此有人稱衰老是一種流行性免疫病。固有性免疫系統(tǒng)是機體的第一道防御機制，獲得性免疫系統(tǒng)是針對抗原的特異性免疫反應(yīng)。和大多數(shù)的生物過程一樣，衰老同時影響獲得性和固有性免疫系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)的衰老是一個多因素的級聯(lián)事件，不同類型的免疫細(xì)胞表現(xiàn)出不同的敏感性。值得注意的是免疫衰退還存在性別差異。IFN-Y在人類有重要的保護作用，對固有免疫和獲得性免疫有多種調(diào)節(jié)效應(yīng)，到老年期IFN-Y的產(chǎn)生有明顯的變化。體外試驗表明老年婦女的T細(xì)胞比老年男性的T細(xì)胞能夠產(chǎn)生更多的IFN-Y，甚至比健康年輕人的T細(xì)胞產(chǎn)生的還多。也許，這是女性平均壽限高于男性的原因之一。固有免疫反應(yīng)是非特異和沒有免疫記憶的，對病原體反應(yīng)最早。固有免疫主要包括單核/巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞（NKT)、樹突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等組成，它們隨著年齡增長有明顯的變化。以NK細(xì)胞為例，老年人的NK細(xì)胞數(shù)增加，但是從每個細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子的水平衡量，其NK細(xì)胞毒性下降，抗體依賴的細(xì)胞毒性不變。衰老的NK細(xì)胞殺傷毒力降低，成熟障礙，T-bet和Eomes表達(dá)明顯下降。在IL-2刺激下，衰老的NK細(xì)胞分泌IFN-Y和IFN-a不足，分泌較多的IL-1,IL-4,IL-6,IL-8,IL-10,and TNF-a。研究表明NK細(xì)胞毒性變化與老年人鋅平衡失調(diào)有關(guān)，補鋅后NK細(xì)胞的功能可以明顯改善。免疫細(xì)胞技術(shù)與衰老的預(yù)防及修復(fù)
免疫細(xì)胞與抗衰老：早期研究顯示，隨著年齡的增長，衰老的T細(xì)胞在脾臟聚積，引起免疫衰退。動物實驗證實，和對照組相比，接受老年鼠的脾臟細(xì)胞后，年輕鼠出現(xiàn)生存期縮短。另一個實驗顯示，自身或者異體匹配的年輕的T細(xì)胞輸入到脾臟切除的老年鼠體內(nèi)，可以明顯延長生存時間。因此有人設(shè)想將一個人青春期的免疫活性細(xì)胞低溫貯存，至其年老時再予輸回，修復(fù)衰退的免疫功能和延長生命。NK細(xì)胞技術(shù)及其作用機制：NK細(xì)胞是機體重要的免疫細(xì)胞，功能是清除癌變細(xì)胞、衰老細(xì)胞以及體內(nèi)不正常細(xì)胞。NK細(xì)胞來源于造血干細(xì)胞，在骨髓內(nèi)發(fā)育成熟。在外周血中約占淋巴細(xì)胞總數(shù)的10%～15%，脾內(nèi)約有3%～4%，也可出現(xiàn)在肺臟、肝臟和腸粘膜，但在胸腺、淋巴結(jié)和胸導(dǎo)管中罕見。NK細(xì)胞的作用是通過釋放顆粒酶和激活死亡受體殺傷靶細(xì)胞。衰老的細(xì)胞高表達(dá)NK細(xì)胞受體NKG2D的多個配體和NK細(xì)胞受體LFA-1的配體ICAM-1，啟動激活NK細(xì)[32-33]胞的殺傷作用。研究表明，穿孔素介導(dǎo)的胞吐作用是NK細(xì)胞清除衰老細(xì)胞的主要機制。NK細(xì)胞與衰老細(xì)胞表面的受體結(jié)合，釋放穿孔素、顆粒酶和細(xì)胞因子，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號的產(chǎn)生，促使衰老/病變細(xì)胞走向凋亡，恢復(fù)體內(nèi)微環(huán)境的平衡，減輕炎癥狀態(tài)。同時，刺激和恢復(fù)機體新生細(xì)胞的產(chǎn)生，提高細(xì)胞活性，改善細(xì)胞質(zhì)量，防止和延緩細(xì)胞的病變，恢復(fù)細(xì)胞、器官和免疫系統(tǒng)的功能，從而達(dá)到疾病預(yù)防、康復(fù)以及對抗衰老的目的。免疫細(xì)胞技術(shù)在衰老
相關(guān)性疾病治療中的應(yīng)用
在衰老相關(guān)性疾病中，隨著老齡化的迅速發(fā)展，老年人的腫瘤發(fā)病率增高，原因是復(fù)雜的，其中固有免疫和獲得性免疫系統(tǒng)的衰退是重要因素。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一種新生物在機體有限的空間和時間內(nèi)的進化過程，腫瘤細(xì)胞的基因組在腫瘤生活的微環(huán)境中與機體免疫系統(tǒng)磨合，共進化博弈，生存、發(fā)展或被限制、消滅。免疫系統(tǒng)在防御外來生物入侵的同時還承擔(dān)著維護機體的內(nèi)部穩(wěn)定，對于異常的或喪失功能的細(xì)胞及時反應(yīng)、處理。深入研究的結(jié)果提示免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)展中起雙刃劍作用。除非免疫系統(tǒng)將功能失調(diào)的組織或細(xì)胞及時根除，慢性的免疫監(jiān)督可以導(dǎo)致腫瘤免疫雕塑，其結(jié)果可以有兩個方面：免疫逃逸和侵襲。即通過免疫編輯導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸；通過不完全的炎癥反應(yīng)促進腫瘤生長，兩種機制相互作用促進腫瘤的發(fā)展。因此及時清除衰老、病變的細(xì)胞，防止腫瘤的進一步發(fā)生、發(fā)展，是非常重要的環(huán)節(jié)。過繼性T細(xì)胞（ACT）技術(shù)：ACT主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK細(xì)胞等幾大類，是將免疫細(xì)胞輸注給患者以期增強抗腫瘤能力。T細(xì)胞能夠通過在血液中“游走巡查”找到腫瘤并定居在那里，而理論上來說，T細(xì)胞既能夠在體外擴增以達(dá)到臨床要求的數(shù)目，又能夠提供較持久的抗瘤效果。主要如下：自然殺傷細(xì)胞(NK）：NK細(xì)胞表面表達(dá)多種抑制性受體(例如Ly49A,Ly49C,Ly49G2和KLRG1)和激活性受體(例如NK1.1,Ly49D,Ly49H,NKG2D,NKp46)。臨床上異基因造血干細(xì)胞移植后，應(yīng)用供體NK細(xì)胞治療血液腫瘤，增加造血干細(xì)胞植入，降低移植物排斥反應(yīng)，增強抗白血病治療作用。選擇適當(dāng)?shù)腘K細(xì)胞供者，可提高腫瘤治療效果。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）：CIK是人體外周血中的T淋巴細(xì)胞，膜表面標(biāo)志為CD3+和CD56+，抗瘤活性非MHC限制。CIK通過釋放穿孔素及顆粒酶而直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或是通過分泌多種細(xì)胞因子而間接殺傷腫瘤細(xì)胞，除此之外還能通過激活凋亡基因誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。CIK療法應(yīng)用于清除殘余癌細(xì)胞，預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，降低放化療的毒副作用。樹突狀細(xì)胞（DCs）：DCs是獲得性免疫反應(yīng)的主要成分，T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫主要依賴于特異性的DCs提呈腫瘤抗原，從而激活殺傷性T細(xì)胞。生成高效DCs的關(guān)鍵是腫瘤抗原的選擇和優(yōu)化的細(xì)胞培養(yǎng)條件，同時采用聯(lián)合免疫治療方案以達(dá)到治療腫瘤的目的。DC細(xì)胞療法并非對所有人都可行，其更偏向于個體精準(zhǔn)化治療，對不同類型病患療效差異化顯著。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）：TIL是最早的ACT回輸細(xì)胞，將TIL從腫瘤細(xì)胞中分離出來，在體外用IL-2擴增，再系統(tǒng)回輸給淋巴細(xì)胞清除的進展期黑色素瘤患者。結(jié)果顯示：TIL能夠通過MHC-I和T細(xì)胞受體（TCR）的相互作用識別細(xì)胞內(nèi)的腫瘤抗原，患者臨床反應(yīng)率50%~70%，甚至有22%見到了腫瘤完全退縮。T細(xì)胞受體（TCR）技術(shù)：TCR的作用機制是向普通T細(xì)胞中引入新的基因，使得新的T細(xì)胞能夠表達(dá)TCR從而有效識別腫瘤細(xì)胞，引導(dǎo)T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。TCR技術(shù)受限于分離腫瘤特異性的抗原肽。逆轉(zhuǎn)錄病毒表達(dá)的識別黑色素瘤MART1抗原的aβTCR-T細(xì)胞首次在臨床上顯示效果。此外，TCR技術(shù)也在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等治療中取得了一定的成效。嵌合抗原受體（CAR）技術(shù)：CAR是T細(xì)胞表面的嵌合抗原受體，通常包含胞外單鏈抗體識別區(qū)域和胞內(nèi)的信號肽。CAR識別腫瘤抗原具有非MHC限制的特點，而且不需要進行抗原加工和呈遞。然而，只有少數(shù)的腫瘤特異性靶點能夠被識別，且嵌合抗體具有潛在的免疫原性。CAR-T首先被用于血液惡性腫瘤，目前最成功的成果就是識別CD19的CAR-T了，現(xiàn)在有27個臨床實驗研究CD19CAR-T治療血液腫瘤。但是在實體腫瘤中，CART進展有限。大多數(shù)的實體CARs僅有短暫的抗腫瘤活性。總之，免疫系統(tǒng)作為研究衰老的細(xì)胞和分子變化的基礎(chǔ)已受到越來越多學(xué)者的重視。應(yīng)用免疫細(xì)胞技術(shù)增強免疫功能，延緩衰老進程和疾病發(fā)生，在國內(nèi)外的應(yīng)用中逐漸得到肯定。此外，在衰老相關(guān)性疾病的治療中，譬如免疫細(xì)胞技術(shù)在惡性腫瘤中的應(yīng)用，越來越得到重視，取得了重大突破。參考文獻(xiàn)：
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