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注射用人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療極高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥患者的臨床研究

2025-05-27 點(diǎn)擊量：614

極高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥

絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松的治療是一個(gè)重要的健康話(huà)題。骨質(zhì)疏松是一種骨骼疾病，其特征是骨密度降低和骨組織微結(jié)構(gòu)退化，導(dǎo)致骨骼脆弱和易發(fā)生骨折。絕經(jīng)后女性由于雌激素水平的下降，骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加。

極高骨折風(fēng)險(xiǎn)是指骨質(zhì)疏松癥患者發(fā)生骨折的可能性極高，一旦確診骨質(zhì)疏松癥即為高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者，而極高骨折風(fēng)險(xiǎn)是進(jìn)一步細(xì)化的分層

我國(guó)指南指出，骨質(zhì)疏松癥患者合并以下任意一種情況，均屬于極高骨折風(fēng)險(xiǎn)者：

常規(guī)治療方案

基礎(chǔ)措施

1）運(yùn)動(dòng)療法：規(guī)律、長(zhǎng)期的抗阻運(yùn)動(dòng)、有氧運(yùn)動(dòng)等均是防治PMOP的重要輔助手段，并且不同的運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)時(shí)機(jī)、運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)量及強(qiáng)度也會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生不同的影響，在藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉不僅能有效限制骨量流失，增強(qiáng)肌肉力量，還能改善絕經(jīng)后婦女機(jī)體的功能狀態(tài)。

2）改變不良生活方式：人體骨量的改變有著諸多影響因素，不良生活習(xí)慣，如碳酸飲料、咖啡、經(jīng)常飲用茶水及高糖高脂飲食等，也會(huì)使骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的概率增加，還會(huì)因生活方式及健康狀況而發(fā)生改變，如酗酒、吸煙等因素也會(huì)加劇患者骨質(zhì)疏松，因此，應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)PMOP患者養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，戒煙，防止過(guò)量飲酒。其次，接受陽(yáng)光照射對(duì)增加骨密度具有不可替代的作用，維生素D是一種與骨骼健康密切相關(guān)的維生素，其主要來(lái)源是皮膚內(nèi)7－脫氫膽固醇經(jīng)陽(yáng)光中的紫外線(xiàn)照射生成，但富含維生素D的食物種類(lèi)較少，因此建議PMOP患者養(yǎng)成定期戶(hù)外活動(dòng)的習(xí)慣，在可以充分暴露四肢皮膚的季節(jié)，盡量避免采取防曬措施，通過(guò)陽(yáng)光照射獲得維生素D。

藥物治療

1）基本補(bǔ)充劑

目前認(rèn)為，鈣和維生素Ｄ是預(yù)防和治療PMOP最基本的補(bǔ)充劑，兩者聯(lián)合使用能降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率。研究顯示，單獨(dú)補(bǔ)充鈣劑或維生素Ｄ僅能降低非脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)，但鈣和維生素Ｄ聯(lián)合應(yīng)用促進(jìn)骨骼的礦化，可降低髖部和非脊柱骨折風(fēng)險(xiǎn)。

2）骨吸收抑制劑

（1）雙膦酸鹽類(lèi)藥物：基本上可作為所有無(wú)禁忌證的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者首選，主要制劑有口服的阿侖膦酸鈉和靜脈的唑來(lái)膦酸。可抑制破骨細(xì)胞的活性，避免破骨細(xì)胞附著，造成其凋亡，進(jìn)而對(duì)骨吸收產(chǎn)生抑制，降低骨丟失及骨吸收率，使患者骨量逐步增加，緩解疼痛癥狀，降低骨折發(fā)生率。

（2）RANKL單克隆抗體：地舒單抗是一個(gè)完全人源化單克隆抗體，能與人體RANKL競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻止RANK與RANKL之間的相互作用，抑制RANK/RANKL信號(hào)通路。因此，它能抑制破骨細(xì)胞的活性和分化，進(jìn)而降低骨吸收，增加骨密度，改善骨強(qiáng)度。

（3）降鈣素類(lèi)：降鈣素是一種以抑制破骨細(xì)胞活性為主的鈣調(diào)節(jié)激素。代表性藥物為鮭魚(yú)降鈣素、鰻魚(yú)降鈣素。對(duì)于緩解骨痛，尤其是骨松骨折引起的骨痛是非常有效的，故新發(fā)骨折伴骨痛明顯的骨質(zhì)疏松患者經(jīng)常使用。

（4）雌激素或類(lèi)似物：只能用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防，對(duì)于已經(jīng)診斷為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的女性，單獨(dú)使用的療效不如雙膦酸鹽；如果圍絕經(jīng)期癥狀明顯，可以與其他抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合使用。但應(yīng)注意，雌激素或其類(lèi)似物使用前，需要評(píng)估子宮、卵巢和乳腺的安全性，并在用藥過(guò)程中，每年復(fù)查。年齡＞60歲的女性一般不再建議使用。

（5）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs)：屬于ESR激動(dòng)劑或拮抗劑，代表性藥物為雷洛昔芬。由于SERMs對(duì)乳腺和子宮內(nèi)膜是拮抗雌激素樣的作用，因此能夠降低雌激素依賴(lài)性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。但也有國(guó)外研究表明，雷諾昔芬會(huì)導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女靜脈栓塞疾病發(fā)生率增加。

（6）硬骨抑素單克隆抗體：代表性藥物為羅莫佐單抗，可以通過(guò)抑制硬骨抑素的活性，拮抗其對(duì)骨代謝的負(fù)向、調(diào)控作用，在促進(jìn)骨形成的同時(shí)抑制骨吸收。用于治療骨折高風(fēng)險(xiǎn)人群或其他抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療失敗或不耐受的絕經(jīng)后女性患者。

3）骨形成促進(jìn)劑

重組人甲狀旁腺素類(lèi)似物（rhPTH)：特立帕肽是首個(gè)獲批的促骨形成藥物，屬于多肽類(lèi)激素。能夠通過(guò)對(duì)鈣、磷水平的調(diào)節(jié)來(lái)促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化、成熟及破骨細(xì)胞的凋亡，從而對(duì)骨的合成起到正向調(diào)節(jié)作用，多適用于嚴(yán)重或多發(fā)性脊椎骨折的女性。

4）活性維生素D及其類(lèi)似物

維生素D是一類(lèi)脂溶性類(lèi)固醇化合物，能增加腸道對(duì)鈣、鎂和磷的吸收。骨化三醇則是維生素D的活性形式，在正常情況下由腎臟生成。骨化三醇可以與維生素D受體結(jié)合，通過(guò)抑制甲狀旁腺基因表達(dá)和甲狀旁腺細(xì)胞增殖，來(lái)升高血清鈣水平。在腸道中，骨化三醇可促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收；在腎臟中，骨化三醇與PTH一起促進(jìn)腎臟遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈣的重吸收；在骨骼中，骨化三醇通過(guò)PTH促進(jìn)了鈣從骨骼中釋放。骨化三醇還會(huì)誘導(dǎo)RANKL的分泌，進(jìn)而促進(jìn)鈣從骨骼中釋放。維生素D還可以通過(guò)增加焦磷酸鹽和骨橋蛋白水平來(lái)抑制礦化。

5）鍶

鍶是一種親骨性元素，能通過(guò)鈣離子受體介導(dǎo)一系列成骨相關(guān)通路，誘導(dǎo)骨基質(zhì)的形成，增加骨基質(zhì)含量，同時(shí)抑制破骨細(xì)胞的活性，減少骨吸收。在成骨細(xì)胞中，鍶可以延長(zhǎng)成骨細(xì)胞的存活時(shí)間，促進(jìn)成骨細(xì)胞早期黏附、增殖、分化和礦化。在破骨細(xì)胞中，鍶可以促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，抑制破骨細(xì)胞增殖、分化，從而減少骨吸收。雷尼酸鍶是由微量元素鍶和大分子有機(jī)酸雷奈酸形成的大分子絡(luò)合物。雷尼酸鍶既可以促進(jìn)成骨細(xì)胞生成，又可以抑制破骨細(xì)胞吸收，兩項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)雷尼酸鍶可使骨形成標(biāo)志物ALP水平明顯升高，骨吸收標(biāo)志物C－交聯(lián)端肽Ⅰ型膠原水平明顯下降，并降低絕經(jīng)婦女的脊椎骨折率，增加脊椎骨密度。

干細(xì)胞治療臨床研究

研究醫(yī)院：南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院

支持公司：艾爾普再生醫(yī)學(xué)科技（深圳）有限公司

研究疾病：極高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥

研究目的：考察注射用人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSC100）在極高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥患者中的安全性及耐受性，為后續(xù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)。次要目的：探索注射用人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSC100）在極高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征及初步有效性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：

1	自愿參加臨床試驗(yàn)，并簽署知情同意書(shū)；
2	年齡 45（含）至 85（含）周歲，原發(fā)性絕經(jīng)≥2 年的女性；
3	體重≥40kg，30kg/m2≥體重指數(shù)≥18kg/m2；
4	符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備下列情況之一者： ①近 2 年發(fā)生脆性骨折； ②接受抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療期間仍發(fā)生骨折； ③多部位骨折史（包括椎體、髖部、肱骨近端或橈骨遠(yuǎn)端等）； ④DXA 測(cè)量腰椎（L1~L4）或髖部（全髖部位或股骨頸）骨密度 T-值＜-3.0； ⑤高跌倒風(fēng)險(xiǎn)； ⑥經(jīng) FRAX（骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具）計(jì)算未來(lái) 10 年主要骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)>30%或髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)>4.5%； ⑦正在使用可導(dǎo)致骨骼損害的藥物[如高劑量糖皮質(zhì)激素（≥7.5mg/d 潑尼松龍超過(guò) 3 個(gè)月）等]

排除標(biāo)準(zhǔn)：

1	影響骨代謝的疾?。焊鞣N代謝性骨病者，例如成骨不全、骨軟化癥；Paget’s 骨病、高鈣血癥、低鈣血癥（在抽血用于血清鈣篩查檢測(cè)前 24 h 內(nèi)，受試者不得應(yīng)用鈣補(bǔ)充劑）；庫(kù)欣綜合征、高催乳素血癥；垂體功能減退癥；肢端肥大癥等；甲狀旁腺功能亢進(jìn)或減退；繼發(fā)性絕經(jīng)等；
2	繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥及其他嚴(yán)重癥者，如原發(fā)性骨腫瘤（如多發(fā)性骨髓瘤、骨肉瘤和軟骨肉瘤等）、繼發(fā)性骨腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤等疾病或藥物所致骨質(zhì)疏松癥等；
3	正患惡性腫瘤疾病或惡性腫瘤疾病史者且治愈未滿(mǎn) 5 年，或嚴(yán)重或長(zhǎng)期致殘的疾病（如腦卒中、帕金森病、多發(fā)性硬化癥）而無(wú)法行動(dòng)者；
4	嚴(yán)重感染性疾病、自身免疫性疾?。ㄈ缂t斑狼瘡等）、嚴(yán)重的高血壓控制不佳者、以及糖尿病合并有嚴(yán)重的并發(fā)癥或血糖不穩(wěn)定者，嚴(yán)重心血管、腦血管等疾??；
5	過(guò)敏體質(zhì)者：如已知對(duì)哺乳類(lèi)細(xì)胞來(lái)源的產(chǎn)品過(guò)敏，對(duì)試驗(yàn)用藥品有臨床意義的過(guò)敏；
6	接受過(guò)主要器官或骨髓移植的患者；接受過(guò)外照射或骨骼植入放射性治療的患者；
7	曾接受過(guò)任何細(xì)胞治療的患者；
8	已接受過(guò)下列抗骨質(zhì)疏松癥治療或影響骨代謝藥物治療者： ①6 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)任何 PTH 類(lèi)藥物治療者（包括參加過(guò)同類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)）； ②一年內(nèi)接受過(guò)任何 RANKL 抑制劑（地舒單抗或稱(chēng)地諾單抗、地諾塞麥、狄諾塞麥）治療者； ③篩選前接受口服雙膦酸鹽藥物治療累積使用≥3 年者；或 3 個(gè)月＜累積使用＜3 年，最后 1 次用藥在篩選訪(fǎng)視 6 個(gè)月內(nèi)者或篩選前 24 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)靜脈注射雙膦酸鹽藥物治療者；
9	DXA 測(cè)定：①可進(jìn)行 DXA 測(cè)量的腰椎<2 個(gè)；②身高、體重或圍長(zhǎng)可能妨礙 DXA的準(zhǔn)確測(cè)量；
10	HBV-DNA≥1000 拷貝（cps）/mL 或高于正常檢測(cè)值上限；丙肝病毒（HCV）抗體陽(yáng)性，且 HCV RNA 檢測(cè)拷貝數(shù)超過(guò)正常上限；梅毒抗體、人免疫缺陷病毒（HIV）抗體陽(yáng)性；
11	吸收障礙綜合征，例如克羅恩病和慢性胰腺炎。已知的鈣吸收或維生素 D 吸收不良的受試者；
12	神經(jīng)或精神疾病病史；
13	當(dāng)前存在未控制的甲狀腺疾病，甲狀腺功能亢進(jìn)、或甲狀腺功能減退者；促甲狀腺素（TSH）水平低于正常范圍；TSH 水平升高（>5.5 μIU/mL 但≤10.0 μIU/mL）且血清T4 超出正常范圍；TSH 水平>10.0 μIU/mL；
14	已知的嚴(yán)重肝功能不全（AST 或 ALT≥2×ULN，ALP 或 BIL≥1.5×ULN）、肝硬化、不穩(wěn)定的肝病，已知且經(jīng)研究者判斷有臨床意義的膽道異常（除外 Gilbert 綜合征或無(wú)癥狀的膽結(jié)石）；已知的中重度慢性腎臟?。╡GFR<60 mL/min/1.73 m2）；
15	篩選前 12 個(gè)月內(nèi)有酗酒或?yàn)E用藥物的證據(jù)，研究者認(rèn)為會(huì)干擾受試者對(duì)研究的理解及完成研究；
16	篩選前 6 個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)者；
17	研究者認(rèn)為不適宜參加試驗(yàn)的其他情況。

干預(yù)方案:

規(guī)格:3.0×10^7個(gè)細(xì)胞/支
用法用量:低劑量組（S1）：6.0×10^7個(gè)細(xì)胞中劑量組（S2）：1.2×10^8個(gè)細(xì)胞高劑量組（S3）：2.4×10^8個(gè)細(xì)胞干細(xì)胞復(fù)蘇及輸注方法：干細(xì)胞復(fù)蘇后注入 100ml 含 5%的人血白蛋白生理鹽水溶液中。試驗(yàn)藥物采用一次性輸血器緩滴，滴速 20~25 滴/分。
用藥時(shí)程:多次給藥；8周為一個(gè)周期；共給藥3個(gè)周期

測(cè)量指標(biāo)：所有受試者給藥后治療4周內(nèi)發(fā)生的任何與 MSC 治療相關(guān)的不良反應(yīng)/不良事件及嚴(yán)重程度（治療后4周內(nèi)）。

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