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摘要：干細胞療法已成為現(xiàn)代醫(yī)學的變革性方法，具有治療甚至治愈多種疾病的潛力。這些療法利用活體干細胞，這些干細胞能夠發(fā)揮傳統(tǒng)藥物無法復制的復雜生物學功能。干細胞療法的治療前景不斷擴大，已有多種產(chǎn)品獲批，并有大量臨床試驗正在進行中。近年來，干細胞療法作為現(xiàn)代醫(yī)學的一項重要突破，正逐步展現(xiàn)出其在治療多種疾病方面的巨大潛力。

近期，哈佛大學John A. Paulson工程與應用科學學院、哈佛大學Wyss研究所及伊利諾伊大學芝加哥分校藥學院的科學家們，在《生物工程與轉化醫(yī)學》（BIOENGINEERING &TRANSLATIONAL MEDICINE）期刊上發(fā)表了一篇題為Stem cell therapies in the clinic（《臨床中的干細胞療法》）的綜述報告，全面分析了干細胞療法在臨床中的現(xiàn)狀與未來趨勢。

干細胞療法的崛起

干細胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細胞，它們能夠分化成多種類型的細胞，從而具備治療多種疾病的能力。細胞療法是指將活細胞材料注射、植入或移植到體內以產(chǎn)生治療效果。

與傳統(tǒng)的藥物治療不同，干細胞療法能夠動態(tài)響應生物信號，提供多模式的治療作用，并有效穿透生物屏障。自19世紀首次應用于臨床以來，干細胞療法已經(jīng)取得了顯著的進展，尤其是在造血干細胞（HSC）和間充質干細胞（MSC）領域。

過去六十年，干細胞療法取得了顯著進展，隨著干細胞類型的多樣化發(fā)展、基因工程技術的融合以及生物材料支架的整合，該領域不斷擴展。這些創(chuàng)新顯著拓展了干細胞的治療潛力，為更精準、更個性化的治療鋪平了道路。胞療法目前是醫(yī)學領域一個充滿希望的前沿領域。

圖/已獲批準或臨床研究的干細胞療法中常用的干細胞類型。造血干細胞 (HSC) 和間充質干細胞 (MSC) 在干細胞療法的臨床領域中占主導地位。

干細胞療法的臨床批準與試驗

據(jù)該研究報告介紹，目前全球已有27種干細胞產(chǎn)品獲得監(jiān)管機構的批準，用于臨床治療。這些產(chǎn)品主要集中在造血干細胞移植（HSCT）領域，用于治療血液系統(tǒng)疾病和免疫缺陷等疾病。此外，還有超過800項正在進行的臨床試驗，旨在探索干細胞療法在更多疾病治療中的潛力。

表/干細胞產(chǎn)品監(jiān)管部門批準的時間表。

圖/已批準的干細胞治療產(chǎn)品分析。（a）按干細胞類型對已批準的產(chǎn)品進行分類。（b）按地區(qū)對干細胞批準進行分類。

造血干細胞移植

造血干細胞（HSC ）移植是一種成熟且廣泛應用的干細胞療法。它通過將健康的造血干細胞移植到患者體內，來重建造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)。這種療法已經(jīng)成功用于治療多種血液癌癥和遺傳性疾病。研究報告指出，隨著預處理和移植后管理技術的不斷改進，造血干細胞移植的成功率和安全性也在不斷提高。

值得注意的是，美國（食品藥品監(jiān)督管理局，F(xiàn)DA）和歐洲（歐洲藥品管理局，EMA）已批準 16 種基于 HSC 的細胞治療產(chǎn)品。數(shù)據(jù)顯示，1957 年至 2019 年間，全球已進行了 150 萬例 HSCT 手術，使用同種異體來源的趨勢日益增加。HSCT的臨床重要性持續(xù)上升，因為最近的年度報告顯示，美國每年有超過 20000 例手術，歐洲每年有近 50000 例。重要的是，美國和歐洲以外的移植率也在上升。

另外，細胞工程和制造領域的最新進展已導致一系列 HSC 產(chǎn)品問世，例如，基因改造的造血干細胞產(chǎn)品SKYSONA? (Bluebird Bio) 于2022年獲批，用于治療男童腦腎上腺腦白質營養(yǎng)不良 (CALD)。類似的慢病毒改造造血干細胞療法Lenmedly? (Orchard Therapeutics) 于2024年獲批，用于治療青少年異染性腦白質營養(yǎng)不良 (MLD)。REGENECYTE (StemCyte Inc.) 是一種用于造血和免疫重建的臍帶血造血干細胞療法，是最近獲批的造血干細胞產(chǎn)品，于2024年11月獲批。

間充質干細胞療法

間充質干細胞（MSC）因其分化潛能和免疫調節(jié)能力，在臨床中展現(xiàn)出了廣泛的應用前景。目前，間充質干細胞療法已被批準用于治療軟組織缺損、骨關節(jié)炎和移植物抗宿主病等多種疾病。然而，盡管間充質干細胞在臨床前研究中表現(xiàn)出色，但在臨床試驗中的效果卻并不盡如人意。研究報告指出，這可能是由于患者分層不足、細胞存活率低以及細胞分布不均等問題導致的。

MSC是獲批最廣泛的干細胞產(chǎn)品類型，已有10種不同產(chǎn)品確認獲批，共計11種。MSC 產(chǎn)品已獲批的四大類：軟組織再生、骨關節(jié)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和移植物抗宿主病 (GvHD)。Queencell? (Anterogen)、Cellgram? (Pharmicell)、Cupistem? (Anterogen)、Stempeucel? (Stempeutics) 和 Alofisel? (TiGenix NV/Takeda) 等產(chǎn)品均已獲批用于軟組織適應癥。

MSC兩種產(chǎn)品獲批用于骨關節(jié)炎適應癥：Cartistem? (Medipost) 和 Stempeucel? (Stempeutics)。Stempeucel? 在印度擁有雙重上市許可，用于治療嚴重肢體缺血和膝關節(jié)骨關節(jié)炎。

MSC用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的 MSC 產(chǎn)品涵蓋神經(jīng)退行性疾病和脊髓損傷。 NeuroNata-R?（Corestem）已獲批用于治療肌萎縮側索硬化癥（ALS），Stemirac（Nipro）則用于治療脊髓損傷。

此外，Prochymal?（Osiris Therapeutics/Mesoblast Limited）和TEMCELL?（JCR Pharmaceutics）均已獲批用于治療急性移植物抗宿主?。℅vHD）。

正在進行的臨床試驗

研究人員系統(tǒng)地搜索“ ClinicalTrials.gov ”數(shù)據(jù)庫，收集了正在進行的干細胞療法臨床試驗。經(jīng)過人工篩選，我們確定了 800 項以干細胞作為主要治療成分的臨床試驗。然后，我們根據(jù)干細胞類型、試驗階段、試驗狀態(tài)、細胞來源、給藥方式和適應癥對這 800 項臨床試驗進行了詳細分析。

圖/干細胞臨床試驗總體概況。該研究報告分析了800項干細胞臨床試驗，并根據(jù)以下標準進行分類：(a) 細胞類型；(b) 試驗階段；(c) 試驗狀態(tài)；(d) 細胞來源。不適用 (NA)。

在分析的800項活躍試驗中，造血干細胞（HSC）試驗數(shù)量（n ?= 338，42.25%）和間充質干細胞（MSC）試驗數(shù)量（n = 346，43.25%）幾乎相等。就細胞來源而言，53.50%為同種異體，34.38%為自體。

圖/造血干細胞（HSC）臨床試驗概況。對338項造血干細胞臨床試驗進行了分析，并根據(jù)以下方面進行了分類：（a）試驗階段；（b）細胞來源；（c）基因改造；（d）給藥方式（進一步分為全身給藥和局部給藥）；以及（e）適應癥類型。不適用（NA）。

圖/MSC 活躍臨床試驗概況。研究報告分析了 346 項 MSC 臨床試驗，并根據(jù)以下方面進行了分類：(a) 試驗階段；(b) 細胞來源；(c) 給藥方式（進一步分為全身給藥和局部給藥）；以及 (d) 適應癥類型。不適用 (NA)。

大多數(shù) (60.96%) MSC 臨床試驗涉及同種異體 MSC（如上圖 ）。這種偏好可能源于兩個主要原因：(1) 與自體細胞相比，擴增和表征現(xiàn)成的同種異體人類 MSC 的限制較少；(2) MSC被認為是低免疫原性或“免疫特權”的，這導致臨床醫(yī)生青睞邏輯上有利且易于獲得的同種異體來源。

與 HSC 不同，MSC 在不同疾病中沒有通用的輸送途徑。MSC 的給藥途徑幾乎平均分布在局部輸送 (43.35%) 和全身輸送 (49.71%) 之間。為獲得最佳療效，輸送方法取決于具體的適應癥和治療機制。全身輸送包括靜脈內和動脈內給藥，已用于治療各種適應癥，例如 自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和肝病。靜脈輸送是最流行的全身輸送方法，因為它易于給藥且安全性高。

在局部給藥方法中，關節(jié)內給藥 (23.33%) 是最常用的，尤其對于骨關節(jié)炎。由于關節(jié)軟骨的血管分布非常少，全身給藥效果不佳。其他涉及大腦和脊髓的適應癥，如 ALS、腦癱和脊髓損傷，正在臨床上通過鞘內注射 (8.67%) MSCs 進行治療。此外，心血管適應癥的臨床研究報告了通過冠狀動脈內和心肌內注射 (8.67%) 將細胞直接輸送到心臟。

間充質干細胞的臨床應用范圍

MSCs 的免疫調節(jié)和再生特性大大拓寬了它們的臨床應用。最大的適應癥類別屬于內分泌/代謝/骨骼領域（18.21%），主要包括糖尿病相關疾病和骨關節(jié)炎。

靜脈輸注 MSCs 已用于治療 1 型糖尿病，將血清細胞因子模式從促炎轉變?yōu)榭寡祝⒃黾油庵苎毎姓{節(jié)性 T 細胞的數(shù)量。這種方法已被證明可以減少每日胰島素需求，降低糖化血紅蛋白 (HbA1c) 水平，并提高 C 肽水平。

MSCs還在臨床試驗中證明了對 2 型糖尿病的治療效果，從而降低胰島素使用量和糖化血紅蛋白水平。此外，向骨關節(jié)炎患者關節(jié)內注射 MSCs 可改善膝關節(jié)功能、減少炎癥并再生透明樣關節(jié)軟骨。

自身免疫/炎癥適應癥占 MSC 試驗總數(shù)的 12.72%，主要針對克羅恩病、硬化癥、COVID-19 相關的急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 和移植物抗宿主病 (GvHD)。

靜脈注射后，MSC 首先到達肺部，對宿主免疫系統(tǒng)發(fā)揮強大的全身和局部免疫調節(jié)作用。有29項試驗專注于 COVID-19 相關適應癥，利用 MSC 的免疫調節(jié)特性來控制免疫系統(tǒng)的過度激活。幾項臨床試驗的薈萃分析表明，MSC 可通過減少炎癥和改善肺功能來降低 COVID-19 患者的死亡風險。

另外八項試驗正在研究 MSC 在 GvHD 中的應用，利用其免疫調節(jié)能力。MSC 還表現(xiàn)出造血干細胞移植后或血液系統(tǒng)惡性腫瘤病例中的治療性臨床反應，尤其是在急性 GvHD 中。

心血管適應癥占MSC試驗總數(shù)的9.54%。MSC已被證明可以提高心力衰竭患者的左心室射血分數(shù)。肺部適應癥占總試驗的 103 %。

此外，還有11項試驗專注于性功能障礙或不孕癥相關的適應癥。 MSC 試驗中正在探索的其他不太常見的適應癥包括口干癥（例如 NCT03876197）、干眼癥（例如 NCT03878628）、皮茨霍普金斯綜合征（例如 NCT05165017）、白細胞粘附缺陷（例如 NCT05162326）、過敏性鼻炎（例如 NCT05167552）、感染性休克（例如 NCT04961658）、艾滋?。ɡ?NCT05872659）和乙型肝炎（例如 NCT03826433）。

圖/研究報告，還報告了其他干細胞臨床試驗的現(xiàn)狀?；诟杉毎禺愋?，對113項試驗進行了分析和分類。

干細胞療法的挑戰(zhàn)與未來

盡管干細胞療法在臨床中取得了顯著的進展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)。研究報告從干細胞來源、安全性、功能異質性、移植后細胞活性和靶向遞送能力等方面進行了深入討論。

圖/干細胞療法臨床轉化的挑戰(zhàn)。對于MSC、HSC和iPSC細胞類型，已識別并分類了各種挑戰(zhàn)，具體依據(jù)如下：(a)來源差異性；(b)安全性；(c)功能異質性；(d)活力和活性；以及(e)靶向性。

可行的干細胞來源

干細胞的來源是影響其治療效果的重要因素之一。目前，臨床中常用的干細胞來源包括骨髓、脂肪組織和臍帶血等。不同來源的干細胞在數(shù)量、增殖能力和分化潛能方面存在差異，這直接影響了治療效果。

要理解體內干細胞移植的挑戰(zhàn)，必須考慮不同細胞類型的來源差異及其對治療效果的影響。臨床上 MSCs 的主要來源是骨髓、脂肪組織和臍帶。來源在決定可收獲的 MSC 數(shù)量、其增殖能力和分化潛力方面起著關鍵作用。

造血干細胞（HSC）可從臍帶血、骨髓和外周血中分離（圖 8a）。據(jù)報道，每公斤體重至少需要2×10^8個骨髓細胞才能實現(xiàn)有效的移植和重建。體外擴增分離的造血干細胞對于獲得足夠數(shù)量的移植細胞至關重要。然而，造血干細胞面臨著諸多挑戰(zhàn)，例如生長潛力有限、培養(yǎng)過程中容易分化以及隨著時間的推移干細胞特性的喪失。

誘導多能干細胞（iPSC）通過患者自體細胞重編程獲得，主要來自皮膚成纖維細胞和血細胞。iPS細胞可移植后不會引發(fā)免疫排斥反應，顯著提高治療安全性。例如：個性化iPS衍生細胞治療帕金森病、遺傳性血友病等，降低了傳統(tǒng)異體移植的免疫抑制需求。

iPS細胞在細胞治療領域展現(xiàn)了革命性作用。iPS細胞具有?多向分化潛能?，可分化為心肌細胞、神經(jīng)細胞、肝細胞等多種功能細胞，用于修復或替代受損組織。例如：?心臟修復?：通過iPS衍生心肌細胞移植，可改善心肌梗死后的心臟功能，逆轉心肌細胞不可再生的困境。在?神經(jīng)修復?領域，日本團隊將iPS衍生的神經(jīng)干細胞植入脊髓損傷患者體內，成功恢復運動功能。在?器官再生?方面，中國團隊將iPS分化的胰島β細胞、血液細胞等，為糖尿病、白血病等疾病提供潛在治療途徑。

在推動個性化精準治療方面，iPS技術可根據(jù)患者個體特征定制治療方案，其一，?疾病模型構建?，利用患者特異性iPS細胞模擬疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ?、遺傳性心臟?。珳恃芯堪l(fā)病機制及藥物靶點；其二，?基因編輯結合?，通過CRISPR/Cas9等技術修復iPS細胞中的基因突變，治療囊性纖維化等遺傳病。

需要強調的是，iPS細胞還可以加速藥物研發(fā)與篩選，iPS分化細胞用于?藥物毒性測試?和?療效評估?，可減少動物實驗依賴，縮短研發(fā)周期。例如：利用iPS衍生的心肌細胞篩選心臟病藥物，提高藥物安全性和有效性；另外，模擬神經(jīng)退行性疾病進程，加速新藥開發(fā)。

iPS細胞通過再生修復、個性化治療和藥物研發(fā)三大核心路徑，正在重塑細胞治療格局。其應用已從實驗室逐步走向臨床，未來有望成為心血管疾病、神經(jīng)損傷、遺傳病等重大疾病的主流治療手段。

總之，干細胞憑借其固有的作為生命系統(tǒng)運作的能力，其治療潛力遠超傳統(tǒng)療法。眾多干細胞療法已獲得全球監(jiān)管機構的批準，在治療多種疾病方面取得了顯著成功。人們正在努力將這些療法的應用拓展到新的治療領域，這反映出這些療法日益增長的多功能性。與此同時，細胞生物學的進步正在推動新型療法的發(fā)展，拓寬干細胞療法的應用范圍。然而，盡管取得了這些進展，該領域仍然面臨著重大挑戰(zhàn)，尤其是在與這些療法的生物學、生產(chǎn)和監(jiān)管相關的領域，所有這些挑戰(zhàn)都需要得到解決，以促進更廣泛的臨床應用?？朔@些障礙需要共同努力，包括進一步的生物學研究、建立標準化的臨床方案以及開發(fā)創(chuàng)新的生產(chǎn)工藝。盡管面臨這些挑戰(zhàn)，干細胞療法在臨床環(huán)境中的持續(xù)成功確保了該研究領域將繼續(xù)成為創(chuàng)新的中心，并且在不久的將來可能會出現(xiàn)更多變革性的療法。