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糞菌移植（fecal microbiota transplantation）是指將健康供體糞便中的功能菌群移植入患者腸道，通過重塑患者的腸道生態(tài)，實(shí)現(xiàn)對疾病治療的一種治療方法。2012年張發(fā)明在Am J Gastroenterol雜志發(fā)表了一篇關(guān)于糞菌移植世界醫(yī)學(xué)史的文章，糾正了西方之前報(bào)道的最早始于1958年的錯(cuò)誤，指出糞菌移植的記載最早見于中國古代中醫(yī)。同年，張發(fā)明在《中國內(nèi)鏡雜志》發(fā)表的一篇文章中，將“fecal microbiota transplantation”翻譯為“糞菌移植”，并全面介紹了糞菌移植的定義、醫(yī)學(xué)史、現(xiàn)狀、臨床決策和未來。目前，糞菌移植的全球研究和臨床探索已經(jīng)積累越來越多的證據(jù)，比如難辨梭狀芽孢桿菌感染、抗生素相關(guān)性腹瀉、炎癥性腸病、代謝綜合征、腸腦軸疾病等。筆者以中國知網(wǎng)（CNKI）和Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫作為數(shù)據(jù)來源，對糞菌移植的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索和分析，并圍繞該領(lǐng)域的核心問題進(jìn)行了重點(diǎn)闡述，旨在為臨床和研究人員提供參考。

中文文獻(xiàn)收集采用高級檢索模式，以“糞菌移植+洗滌菌群移植+糞便移植”的組合運(yùn)算在CNKI數(shù)據(jù)庫“學(xué)術(shù)期刊”內(nèi)進(jìn)行精確檢索，檢索時(shí)間不受限制，選擇“同義詞擴(kuò)展”，來源類別為“全部期刊”，共檢索到858篇中文文獻(xiàn)，進(jìn)一步對檢索結(jié)果進(jìn)行手動篩選，剔除數(shù)據(jù)不全以及與本次觀察重點(diǎn)不相符的文獻(xiàn)，最終得到849篇有效中文文獻(xiàn)，將有效中文文獻(xiàn)以Refworks格式導(dǎo)出。英文文獻(xiàn)以檢索式topic=“fecal microbiota transplantation” or “washed microbiota transplantation”or “Faecal transplantation” or “Stool transplants” or “Faecal bacteriotherapy” or “Fecal flora reconstitution” or “Fecal microbiota reconstitution” or “Intestinal microbiota transplantation” 在WOS數(shù)據(jù)庫核心合集進(jìn)行精確檢索，最終獲得2 991篇文獻(xiàn)類型為Article、語言為English的文獻(xiàn)，所有信息按照純文本格式導(dǎo)出。以上最新數(shù)據(jù)檢索至2023年5月31日。

以CiteSpace（6.2.R2版本）工具為基礎(chǔ)，使用文獻(xiàn)計(jì)量分析方法對收集的有效中、英文文獻(xiàn)從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度進(jìn)行定量研究，包括文獻(xiàn)年度發(fā)表數(shù)量、國家合作網(wǎng)絡(luò)、作者合作網(wǎng)絡(luò)、關(guān)鍵詞聚類分析。CiteSpace提供了多元、分時(shí)、動態(tài)的信息可視化技術(shù)，因此使用該工具即可得到糞菌移植研究領(lǐng)域核心作者、核心機(jī)構(gòu)、熱點(diǎn)問題及趨勢變化的可視化圖譜。本研究圍繞糞菌移植研究領(lǐng)域內(nèi)醫(yī)生和研究者最為關(guān)注的發(fā)展趨勢、適應(yīng)證領(lǐng)域、移植途徑和政策管理這四個(gè)方面進(jìn)行深入分析。

（一）文獻(xiàn)年度發(fā)表數(shù)量

文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量在一定程度上反映了該領(lǐng)域的發(fā)展速度及進(jìn)程。筆者對CNKI和WOS數(shù)據(jù)庫近十余年（2013年1月1日至2023年5月31日）糞菌移植領(lǐng)域中、英文文獻(xiàn)年度發(fā)表數(shù)量進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)中、英文文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量呈逐年增加趨勢，自2018年開始，糞菌移植研究進(jìn)入快速發(fā)展階段，2022年CNKI和WOS數(shù)據(jù)庫分別發(fā)表中、英文文獻(xiàn)146和669篇，2023年在不到半年的時(shí)間里，CNKI和WOS數(shù)據(jù)庫合計(jì)發(fā)表中、英文文獻(xiàn)近300篇，見圖1。

注：CNKI指中國知網(wǎng)；WOS指Web of Science；^a圖中2023年數(shù)據(jù)為當(dāng)年1~5月中、英文文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量的加權(quán)處理結(jié)果（2023年1~5月CNKI發(fā)表中文文獻(xiàn)60篇、WOS發(fā)表英文文獻(xiàn)237篇）

圖1　CNKI和WOS數(shù)據(jù)庫2013—2023年糞菌移植領(lǐng)域中、英文文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量年度趨勢圖

（二）國家合作網(wǎng)絡(luò)

科學(xué)合作是科學(xué)研究中的重要方面，尤其是國家之間的合作，能夠推動大規(guī)模科學(xué)技術(shù)的創(chuàng)新與突破。圖2為糞菌移植領(lǐng)域國家合作網(wǎng)絡(luò)圖譜，圖中節(jié)點(diǎn)代表不同的國家。節(jié)點(diǎn)大小反映該國家在糞菌移植領(lǐng)域的發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量，節(jié)點(diǎn)半徑越大，發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量越多。從節(jié)點(diǎn)大小來看，糞菌移植領(lǐng)域文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量最多的三個(gè)國家分別是中國、美國和意大利。中國在糞菌移植領(lǐng)域的研究增長迅速，截至2023年5月31日，中國糞菌移植領(lǐng)域文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量已經(jīng)從2021年的排名第二名升至排名第一名，WOS數(shù)據(jù)庫顯示中國發(fā)表糞菌移植領(lǐng)域英文文獻(xiàn)1 112篇，美國為897篇，意大利為185篇，中美糞菌移植領(lǐng)域英文文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量遠(yuǎn)超其他國家總和。節(jié)點(diǎn)外環(huán)的顏色反映文獻(xiàn)發(fā)表的年份，顏色越紅，文獻(xiàn)發(fā)表年份越新。由圖2可見，糞菌移植技術(shù)一直是各國的研究熱點(diǎn)。節(jié)點(diǎn)間連線粗細(xì)反映國家之間的合作程度，連線越粗，說明機(jī)構(gòu)間合作越密切。由圖2可見，美國與各國的合作最為豐富，目前與中國合作的國家主要為日本、澳大利亞、美國、荷蘭等。以上分析結(jié)果，與Yuan等基于Scopus數(shù)據(jù)庫2010—2021年4 444篇腸道微生物組研究文獻(xiàn)的可視化分析結(jié)果基本一致，Yuan指出以美國為首的世界各國和地區(qū)都在研究人體胃腸道微生物組，并形成了許多合作密切的研究團(tuán)隊(duì)。

圖2　糞菌移植領(lǐng)域國家合作網(wǎng)絡(luò)圖譜

（三）作者合作網(wǎng)絡(luò)

糞菌移植領(lǐng)域作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜在一定程度上反映了學(xué)者在該研究領(lǐng)域的發(fā)文情況，通過作者合作網(wǎng)絡(luò)，有助于識別出具有較高科研能力的作者，鑒別出該研究領(lǐng)域中較為活躍和具有影響力的學(xué)者以及合作關(guān)系。圖3A、3B分別是糞菌移植研究領(lǐng)域國際、國內(nèi)作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜，可見該研究領(lǐng)域的機(jī)構(gòu)并不是孤立的，他們相互之間有較多的合作，形成了多個(gè)合作網(wǎng)絡(luò)，跨國家和地區(qū)的合作十分頻繁。從節(jié)點(diǎn)大小來看，近十年來國際英文文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量排名前二的作者分別是張發(fā)明和Alexander khorouts。

圖3　糞菌移植領(lǐng)域圖作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜　3A：國際作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜；3B：國內(nèi)作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜

張發(fā)明教授，不僅是近十年國際英文文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量排名第一的作者，也是國內(nèi)中文文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量最多的學(xué)者。張發(fā)明教授來自于南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，作為中國糞菌移植研究領(lǐng)域的領(lǐng)頭人，張發(fā)明與其團(tuán)隊(duì)不僅在國內(nèi)開創(chuàng)了標(biāo)準(zhǔn)化糞菌移植，注冊了中國第一項(xiàng)糞菌移植臨床試驗(yàn)，而且還參與研發(fā)了世界首臺智能化糞菌分離系統(tǒng)，創(chuàng)新出經(jīng)內(nèi)鏡腸道植管術(shù)技術(shù)，提出了糞菌移植升階治療新策略，建立了中國菌群移植平臺，推動了糞菌移植標(biāo)準(zhǔn)化、中心化發(fā)展。張發(fā)明于2019年組織專家組制定了洗滌菌群移植南京共識，確定洗滌制備方法，定義以菌群數(shù)量為依據(jù)的定量標(biāo)準(zhǔn)，推薦結(jié)腸途徑經(jīng)內(nèi)鏡腸道植管術(shù)作為重復(fù)移植途徑。

Alexander khorouts教授，來自美國公立大學(xué)明尼蘇達(dá)大學(xué)，2010年在治療難治性難辨梭狀芽孢桿菌感染方面頗有成就，他領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)很快成為新興科學(xué)領(lǐng)域的典型代表，以此為中心的糞菌移植研究迅速增長。此后，他以難辨梭狀芽孢桿菌感染為主體，在潰瘍性結(jié)腸炎、肝硬化等疾病領(lǐng)域展開諸多合作研究。

（四）關(guān)鍵詞

關(guān)鍵詞是作者對文章核心問題的提取與精簡概括，對糞菌移植文獻(xiàn)集的關(guān)鍵詞分析體現(xiàn)了該研究領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。從關(guān)鍵詞的出現(xiàn)頻次來看，國外糞菌移植領(lǐng)域關(guān)鍵詞排名前五的分別是“腸道菌群”（包括gut microbiota、intestinal microbiota，1 643次）、“糞菌移植”（fecal microbiota transplantation，1 615次）、“艱難梭菌感染”（包括intestinal microbiota、clostridium difficile，751次）、“潰瘍性結(jié)腸炎”（包括ulcerative colitis、ulcerative colitis，595次）和“炎癥性腸病”（inflammatory bowel disease，436次），見圖4。國內(nèi)糞菌移植領(lǐng)域關(guān)鍵詞排名前五的分別是“糞菌移植/糞便移植”（552次）、“腸道菌群”（279次）、“益生菌/益生元”（104次）、“治療/護(hù)理”（74次）和“克羅恩病”（26次），見圖5。為了進(jìn)一步比較國內(nèi)外研究差異，借助對數(shù)似然比（LLR）將關(guān)系密切的關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類，重點(diǎn)解答研究者關(guān)心、重視的適應(yīng)證領(lǐng)域、移植途徑和政策管理問題。

圖4　Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫2013—2023年糞菌移植領(lǐng)域關(guān)鍵詞聚類圖譜　　圖5　中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫2013—2023年糞菌移植領(lǐng)域關(guān)鍵詞聚類圖譜

1.適應(yīng)證領(lǐng)域：難辨梭狀芽孢桿菌感染作為首次各國指南或共識推薦的糞菌移植適應(yīng)證，截至2023年5月31日，國外難辨梭狀芽孢桿菌感染相關(guān)研究文獻(xiàn)為506篇，中心性（Centrality）為0.6，中心性超過0.1，進(jìn)一步證明了辨梭狀芽孢桿菌感染在糞菌移植研究領(lǐng)域的重要性及巨大影響。除難辨梭狀芽孢桿菌感染外，根據(jù)中、英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類分析，目前糞菌移植研究涉及的范圍較廣，已經(jīng)越來越多運(yùn)用于胃腸道以及胃腸外疾病的治療和探索性臨床研究，主要包括胃腸道疾病如難辨梭狀芽孢桿菌感染、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性腹瀉等，還涉及胃腸外疾病如帕金森、肝性腦病、腦卒中、阿爾茨海默病等。但國內(nèi)外糞菌移植研究領(lǐng)域中、英文文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量存在差異，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，國外研究文獻(xiàn)數(shù)量超過100篇的疾病除難辨梭狀芽孢桿菌感染外，還包括炎癥性腸病（436）、潰瘍性結(jié)腸炎（595篇）、克羅恩?。?45篇）、腸易激綜合征（149篇）和肥胖（129篇）等。而國內(nèi)糞菌移植研究病種排名從高到低依次是潰瘍性結(jié)腸炎（76篇）、炎癥性腸?。?5篇）、腸易激綜合征（35篇）和克羅恩?。?6篇）等，除疾病治療外，國內(nèi)還重視菌群移植帶來的保健作用，如益生菌、益生元的開發(fā)與研究。

2.移植途徑：糞菌移植作為重建腸道菌群的重要手段，在多種菌群失調(diào)相關(guān)性疾病中展現(xiàn)出治療前景，菌群的制備及移植途徑頗受關(guān)注。目前國際上大多臨床研究是將手工制備的菌液通過多種途徑植入腸道，但存在質(zhì)量不可靠、安全不可控的缺陷。2014年，南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院和天津大學(xué)精密儀器與光電子工程學(xué)院所聯(lián)合研制的世界上第一臺糞菌智能化分離系統(tǒng)（GenFMTer）問世，該系統(tǒng)能更精確地去除糞便中的微小雜質(zhì)和可溶性物質(zhì)，對菌液進(jìn)行濃縮富集，相較于傳統(tǒng)的“粗濾法”和“粗濾加離心富集法”，不僅菌群結(jié)構(gòu)無改變，反而能富集低豐度菌群，該技術(shù)的研發(fā)避免了技術(shù)人員接觸糞便，進(jìn)一步推動了糞菌移植標(biāo)準(zhǔn)化的發(fā)展。這種基于智能化糞菌分離系統(tǒng)及嚴(yán)格質(zhì)控相關(guān)漂洗的糞菌移植——洗滌菌群移植（WMT），在量化和質(zhì)控移植的洗滌菌群、提高臨床治療安全性等方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)手工制備的糞菌移植。在移植途徑上，WMT的遞送途徑包括口服膠囊、鼻胃管、鼻空腸管、胃鏡檢查、結(jié)腸經(jīng)內(nèi)窺鏡腸管和肛門灌腸，不同適應(yīng)證或相同適應(yīng)證下的不同移植途徑效果不一。在某些疾病中，以往操作經(jīng)結(jié)腸鏡行糞菌移植移植只能單次治療，灌腸行糞菌移植雖可以多次治療，但菌液只能到達(dá)直乙結(jié)腸。基于臨床需求及傳統(tǒng)移植的局限性，張發(fā)明等開發(fā)一種新的移植途徑，即經(jīng)內(nèi)鏡輔助植入管道至腸道深部并固定的技術(shù)，簡稱“經(jīng)內(nèi)鏡腸道植管術(shù)（TET），該方法可以實(shí)現(xiàn)多次移植，輸入方便，避免了細(xì)菌受膽鹽影響，無需承受多次內(nèi)鏡介入，是目前最安全的菌群移植給入途徑。

3.政策管理：糞菌移植在全球的發(fā)展呈“雙規(guī)并存模式”。一方面，是一種醫(yī)療技術(shù)；另一方面按照新藥管理在發(fā)展。糞菌移植過程涉及捐贈者的篩查、患者的基礎(chǔ)條件、糞菌分離純化的程度、移植途徑、移植前的腸道準(zhǔn)備，過程復(fù)雜，管理難度艱巨。不同國家和地區(qū)對糞菌移植用于醫(yī)療技術(shù)的管理有別，2016年歐洲糞菌移植共識成功制定，在歐洲共識會議上，來自10個(gè)國家的28名專家，確認(rèn)了糞菌移植的適應(yīng)證、供體選擇、糞便材料的準(zhǔn)備、臨床管理和移植實(shí)施，并提出建立一個(gè)糞菌移植中心的基本要求。但就協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)化而言，都是基于初步成功的研究，但對作用機(jī)制或長期不良反應(yīng)知之甚少，目前對供體糞便的篩查還處于早期階段。除管理問題外，糞菌移植涉及的倫理問題不容忽視，如何維持平衡，既不過度限制從而影響患者的治療方案的可選擇性、限制人們擴(kuò)大糞菌移植應(yīng)用潛力的熱情，又不放寬倫理的界限從而損壞患者合法權(quán)益、侵犯道德底線，相關(guān)法律法規(guī)的制定及監(jiān)管政策的實(shí)施顯得尤為重要。歐美國家更多傾向?qū)⒓S菌移植作為特殊的研究型新藥進(jìn)行管理，這一定程度上限制了糞菌移植的發(fā)展，但是嚴(yán)格的要求是很有必要的。目前，我國將糞菌移植作為非負(fù)面清單技術(shù)管理，尚無專門針對糞菌移植的相關(guān)法律法規(guī)。

我們系統(tǒng)回顧了國內(nèi)外針對糞菌移植的相關(guān)研究，相較于2022年發(fā)表的糞菌移植熱點(diǎn)及趨勢分析，我們除了分析SCI收錄的論文數(shù)據(jù)，還增加了CNKI等國內(nèi)研究，以及“洗滌菌群移植”等關(guān)鍵詞檢索，數(shù)據(jù)來源更全面，更能反映糞菌移植領(lǐng)域的真實(shí)狀況，但也存在一些不足之處，比如：在統(tǒng)一糞菌移植英文和中文名詞前，一些文獻(xiàn)可能使用特殊的表述，未能匹配當(dāng)前檢索詞而未被納入分析；全球還有日語、德語、法語、俄語等國家用各種母語發(fā)表了部分論文，本次并未納入分析。

我們基于CiteSpace工具，以CNKI和WOS作為數(shù)據(jù)來源，對糞菌移植相關(guān)研究的年限、作者、關(guān)鍵詞等進(jìn)行了可視化分析，發(fā)現(xiàn)：糞菌移植作為近年的突破性醫(yī)學(xué)進(jìn)展，越來越多的研究者投入該領(lǐng)域，無論是作為治療技術(shù)還是研究手段，所靶向的疾病數(shù)量越來越多，這些都顯示了糞菌移植的重要前景；在技術(shù)上，目前菌群的制備基于智能化糞菌分離系統(tǒng)及嚴(yán)格質(zhì)控相關(guān)漂洗，在移植途徑方面實(shí)現(xiàn)了結(jié)腸途徑經(jīng)內(nèi)鏡腸道植管移植，相對于傳統(tǒng)糞菌移植，可多次移植，輸入方便，更具安全性和有效性；糞菌移植一直都是研究熱點(diǎn)，基于糞菌移植的管理及共識逐漸完善，但FMT的未知科學(xué)問題及政策管理問題還很多，值得繼續(xù)深入研究。