人體內(nèi)的“超級(jí)殺手”，既能滅殺“外敵”，又能蕩平“內(nèi)亂”
2025-03-18 點(diǎn)擊量：783
近年來(lái)，大量新興生物技術(shù)紛紛涌現(xiàn)，免疫療法、細(xì)胞療法、基因療法等療法以強(qiáng)勢(shì)且亮眼的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)入到人們的視野。作為一種有價(jià)值的免疫細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞（Natural killer cell，NK細(xì)胞）也逐漸受到關(guān)注。NK細(xì)胞作為免疫細(xì)胞的一種，具有天然殺傷力，被稱為“抗癌的第一道防線”。正常人每天會(huì)新陳代謝數(shù)千萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，其中數(shù)百個(gè)會(huì)產(chǎn)生癌變。在癌細(xì)胞剛剛開(kāi)始發(fā)展的早期階段，人體內(nèi)的NK細(xì)胞就可以根據(jù)癌細(xì)胞刻意地隱瞞“自身的身份特征”從而直接發(fā)揮殺傷作用，殺死癌細(xì)胞。隨著科學(xué)界對(duì)免疫細(xì)胞更深入的探索，NK細(xì)胞的抗腫瘤能力逐漸被挖掘。NK細(xì)胞不但可以直接殺死腫瘤細(xì)胞，而且可以迅速表達(dá)多種細(xì)胞因子和趨化因子，募集其它免疫細(xì)胞和促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。而且，NK細(xì)胞可以被IgG抗體激活，產(chǎn)生抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）。此外，它很少激發(fā)自身免疫反應(yīng)，反而可以促進(jìn)免疫平衡，對(duì)抗自身免疫性疾病。NK細(xì)胞的多種有益特征讓它們成為免疫療法的理想靶標(biāo)。NK細(xì)胞發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)70年代， 1975年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)立癌癥研究所的 Herberman 教授和瑞典的 Kiessling 教授，分別發(fā)表了論文發(fā)現(xiàn)了NK細(xì)胞，主要與殺死感染的微生物和惡性轉(zhuǎn)化的同種異體和自體細(xì)胞有關(guān)。在人體內(nèi)，NK細(xì)胞來(lái)源于CD34+共淋巴祖細(xì)胞。據(jù)估計(jì)，NK細(xì)胞的半衰期大約為7~10天，它們通過(guò)與DC細(xì)胞的相互作用發(fā)揮關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)功能。NK細(xì)胞的來(lái)源廣泛，包括外周血、臍帶血、多能干細(xì)胞（ESC和 iPSC）和NK細(xì)胞系（如NK92細(xì)胞系等） 。所有來(lái)源都可以提供具有臨床意義的細(xì)胞劑量，適合制備CAR-NK，并已過(guò)渡到人體研究。每個(gè)來(lái)源都有優(yōu)點(diǎn)和潛在的挑戰(zhàn)。CAR-NK細(xì)胞已成功從包括臍帶血在內(nèi)的不同平臺(tái)進(jìn)行工程設(shè)計(jì)。在外周血中，NK細(xì)胞很容易就能接觸到血液腫瘤細(xì)胞，但實(shí)體瘤相對(duì)來(lái)說(shuō)更難觸達(dá)和浸潤(rùn)，而且具有免疫抑制能力的腫瘤微環(huán)境可以驅(qū)動(dòng)NK細(xì)胞進(jìn)入耗竭狀態(tài)。此前，發(fā)表于《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇綜述對(duì)利用NK細(xì)胞開(kāi)發(fā)抗癌免疫療法的多種策略進(jìn)行了總結(jié)。多種激活性細(xì)胞因子或者抑制性細(xì)胞因子的拮抗劑目前在臨床試驗(yàn)中接受評(píng)估。比如，IL-2可以直接刺激T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增生和激活。IL-2經(jīng)常被用于在體外激活NK細(xì)胞，然而它在體內(nèi)的使用受到毒副作用和激活免疫抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的限制。IL-15是有望替代IL-2功能的細(xì)胞因子之一，它可以刺激NK和CD8陽(yáng)性T細(xì)胞，但是不會(huì)激活Treg細(xì)胞。目前，多款I(lǐng)L-15重組蛋白正在臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)。其它激活NK細(xì)胞的細(xì)胞因子包括IL-18、IL-21、IL-12，以及TGFβ抑制劑等等。NK能夠通過(guò)CD16與腫瘤特異性抗體結(jié)合并被激活，產(chǎn)生抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）對(duì)靶細(xì)胞進(jìn)行殺傷。多種誘導(dǎo)ADCC的抗體目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。NK細(xì)胞的功能反應(yīng)由激活和抑制受體的整合信號(hào)所決定，使用阻斷抗體靶向抑制性受體也是一種增強(qiáng)NK抗腫瘤作用的策略。目前多種檢查點(diǎn)阻斷劑在T細(xì)胞上已經(jīng)被證明具有良好的療效，其中部分也有望擴(kuò)展為激活NK細(xì)胞功能的療法（如PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT、TIM3、LAG3）。除此之外，還有一些NK特有免疫檢查點(diǎn)：NKp44、KIR(第一個(gè)開(kāi)發(fā)用于刺激NK細(xì)胞反應(yīng)的ICI抗體)、KIR3DL3（可能受免疫抑制性TME誘導(dǎo)而表達(dá)上調(diào)）、NKG2A（主要存在于實(shí)體瘤浸潤(rùn)性NK細(xì)胞中） 。雙特異性或三特異性抗體可以同時(shí)與激活NK細(xì)胞的受體和腫瘤抗原相結(jié)合，促進(jìn)更有效和持久的NK介導(dǎo)細(xì)胞毒性。三特異性NK細(xì)胞銜接器不但可以與腫瘤抗原和CD16受體結(jié)合，還可以包含IL-15，從而通過(guò)與NK細(xì)胞表面的IL-15受體相結(jié)合，增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性。大多數(shù)過(guò)繼性NK細(xì)胞療法通過(guò)不同渠道收集NK細(xì)胞，在體外增強(qiáng)它們的功能，然后將它們輸注到癌癥患者體內(nèi)。自體和同種異體NK細(xì)胞都可以作為過(guò)繼性NK細(xì)胞療法的來(lái)源。目前同種異體的NK細(xì)胞來(lái)源多種多樣，包括外周血NK細(xì)胞、來(lái)自臍帶血或胎盤(pán)的NK細(xì)胞，以及從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化生成的NK細(xì)胞。有些研究顯示，臍帶血來(lái)源的NK細(xì)胞更容易培養(yǎng)并且激活，不過(guò)從成人外周血中獲得的NK細(xì)胞更具有天然的細(xì)胞裂解能力。NK細(xì)胞系（比如NK92）和iPSC細(xì)胞系可能提供可以重復(fù)再生的NK細(xì)胞來(lái)源。在NK細(xì)胞表面表達(dá)靶向腫瘤抗原的嵌合抗原受體（CAR）可以賦予NK細(xì)胞靶向特定腫瘤的能力。CAR-NK細(xì)胞與CAR-T細(xì)胞相比可以提供多種優(yōu)勢(shì)，包括細(xì)胞因子釋放綜合征風(fēng)險(xiǎn)更小。而且即使CAR-NK細(xì)胞失去了CAR，仍然可以通過(guò)內(nèi)在表達(dá)的激活性受體識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞。免疫療法是癌癥領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破，而NK細(xì)胞因其具有快速、高效的細(xì)胞毒活性，能成為腫瘤免疫治療的有效手段，以補(bǔ)充T細(xì)胞在腫瘤免疫治療中存在的局限性。如何選擇最適合患者的治療方案是NK細(xì)胞免疫治療成功的關(guān)鍵。未來(lái)仍需大量臨床試驗(yàn)研究以設(shè)計(jì)最有效的治療方案、優(yōu)化用藥組合與程序，最大限度地提高腫瘤治療效益。隨著NK細(xì)胞技術(shù)的不斷改進(jìn)，相信NK細(xì)胞療法會(huì)逐漸走向“正軌”，為更多患者帶來(lái)新的希望。如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系刪除！
