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患者免疫細(xì)胞大變身！CAR-T細(xì)胞療法引領(lǐng)癌癥治療新紀(jì)元

2025-03-04 點(diǎn)擊量：750

就在十年前，免疫細(xì)胞療法還被認(rèn)為是一種令人興奮的新方法，可以治療某些類型的晚期癌癥患者。如今，它已成為癌癥治療的基石。

圖示：CAR T 細(xì)胞療法涉及通過基因工程改造患者自身的 T 細(xì)胞（紅色）來攻擊癌細(xì)胞（紅色和藍(lán)色）。

一種引起極大轟動(dòng)的免疫細(xì)胞療法是 CAR-T 細(xì)胞療法。盡管 CAR-T 細(xì)胞療法并不適用于所有人，但對于一些晚期癌癥患者，這種療法可以徹底根除疾病，而且通常可以持續(xù)很長時(shí)間。

但 CAR-T 細(xì)胞療法與其他免疫療法（以及其他癌癥療法）的不同之處在于，它們是由患者自身的T 細(xì)胞制成的，而 T 細(xì)胞是人體殺死受感染細(xì)胞和其他患病細(xì)胞的主要?dú)⑹帧?/p>

美國食品藥品管理局 (FDA) 于 2017 年批準(zhǔn)了全球首個(gè) CAR-T 細(xì)胞療法，用于治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL)。此后，其他療法也相繼獲批用于治療成人血癌，如非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。

不過，美國國家癌癥研究所的免疫療法和 CAR-T 細(xì)胞療法先驅(qū) Steven Rosenberg 醫(yī)學(xué)博士表示，長期以來，研究界的一些人懷疑 CAR-T 細(xì)胞療法和類似的“細(xì)胞療法”是否只是針對少數(shù)患者的利基治療。

但現(xiàn)在，Rosenberg博士補(bǔ)充道，“CAR-T 細(xì)胞已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一部分。”

免疫細(xì)胞療法——“活藥”

顧名思義，T 細(xì)胞是 CAR-T 細(xì)胞療法的支柱。由于該療法使用的是從患者身上采集的 T 細(xì)胞，因此通過這種治療形式，為患者提供了一種活體藥物。

進(jìn)行這些治療首先要從患者身上采集血液并分離出 T 細(xì)胞。然后這些細(xì)胞被送到治療制造商的實(shí)驗(yàn)室之一，在那里它們經(jīng)過基因改造，在其表面產(chǎn)生稱為嵌合抗原受體（CAR）的特殊蛋白質(zhì)。

CAR 幫助細(xì)胞附著在癌細(xì)胞（和一些正常細(xì)胞）上存在的特定蛋白質(zhì)（稱為抗原）。它們還能增強(qiáng) T 細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的能力。

CAR-T 細(xì)胞中有什么？

盡管每種獲批的 CAR-T 細(xì)胞療法之間存在重要差異，這些差異可能會(huì)影響其在患者身上發(fā)揮作用，但它們具有相似的成分和設(shè)計(jì)。

單個(gè) T 細(xì)胞上的每個(gè) CAR 跨越細(xì)胞膜，一部分受體位于細(xì)胞外，一部分位于細(xì)胞內(nèi)。
CAR的外部由實(shí)驗(yàn)室制造的抗體的片段或域組成。使用哪些域會(huì)影響受體識(shí)別或結(jié)合腫瘤細(xì)胞上靶抗原的能力。
每個(gè)CAR的內(nèi)部都有“信號(hào)”和“共刺激”結(jié)構(gòu)域。當(dāng)受體與腫瘤細(xì)胞上的抗原結(jié)合后，這些結(jié)構(gòu)域會(huì)在T細(xì)胞內(nèi)部傳遞信號(hào)，幫助T細(xì)胞在體內(nèi)進(jìn)一步繁殖。

接下來，這些改造后的 T 細(xì)胞會(huì)不斷生長，或“擴(kuò)增”，直到擁有數(shù)億個(gè)細(xì)胞。這些擴(kuò)增的細(xì)胞就是最終的 CAR-T 細(xì)胞療法產(chǎn)品，它們會(huì)被送回醫(yī)院，作為單次輸注返回給患者。

目前，整個(gè)過程，從最初的血液采集到將細(xì)胞注入患者體內(nèi)，大約需要 3 周。

輸注后，如果一切按計(jì)劃進(jìn)行，T 細(xì)胞將繼續(xù)在患者體內(nèi)擴(kuò)增，并在特殊受體的引導(dǎo)下殺死任何表面具有目標(biāo)抗原的癌細(xì)胞。

針對成人和兒童的 CAR-T 細(xì)胞療法

超過 80% 的 B 細(xì)胞 ALL 兒童通過強(qiáng)化化療治愈。但多年來，對于化療或干細(xì)胞移植后癌癥復(fù)發(fā)的兒童，一直沒有有效的治療方法。

首個(gè) CAR-T 細(xì)胞療法tisagenlecleucel (Kymriah)的獲批是基于臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該療法可消除大多數(shù)復(fù)發(fā)性 ALL 兒童的白血病。長期研究表明，這些兒童中的許多人存活多年，癌癥不會(huì)復(fù)發(fā)。也就是說，他們似乎被治愈了。

這種治療方法也稱為 tisa-cel，現(xiàn)在已成為針對接受過多種其他治療后復(fù)發(fā)的 ALL 兒童的標(biāo)準(zhǔn)和推薦治療方法。

此后獲批的 CAR-T 細(xì)胞療法均用于治療成人血癌，包括多發(fā)性骨髓瘤和幾種淋巴瘤。同樣，這些批準(zhǔn)是基于大規(guī)模臨床試驗(yàn)的結(jié)果，這些試驗(yàn)表明，這些療法可以在一段時(shí)間內(nèi)消除許多患者的晚期癌癥，甚至對某些患者產(chǎn)生明顯的治愈效果。這些治療方法對許多患有血癌的成年人產(chǎn)生了變革性的影響。

CAR-T 細(xì)胞療法受益者包括患有晚期淋巴瘤且無法通過其他標(biāo)準(zhǔn)療法控制病情的患者。在 CAR-T 細(xì)胞療法問世之前，許多此類患者“幾乎無法治愈”。但現(xiàn)在情況已不再如此。

例如，在一項(xiàng)涉及晚期濾泡性淋巴瘤患者的臨床試驗(yàn)中，CAR-T 細(xì)胞療法axi-cel（Yescarta）消除了近 80% 患者的癌癥，而且根據(jù)該試驗(yàn)的最新更新，3 年后，許多患者的癌癥沒有復(fù)發(fā)。

CAR-T 細(xì)胞療法即將應(yīng)用于實(shí)體腫瘤

與用于治療血癌的 CAR-T 細(xì)胞療法的進(jìn)展相比，用于治療實(shí)體腫瘤的 CAR-T 細(xì)胞療法的開發(fā)進(jìn)展相對滯后。

研究人員一直在努力識(shí)別存在于實(shí)體腫瘤癌細(xì)胞表面但不存在于健康細(xì)胞上的抗原，這些抗原也是 CAR 的良好靶點(diǎn)。

另一個(gè)主要障礙是腫瘤內(nèi)部和周圍的所謂免疫抑制環(huán)境。例如，腫瘤細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的其他組成部分會(huì)產(chǎn)生可導(dǎo)致 CAR-T 細(xì)胞功能失調(diào)或阻止其到達(dá)腫瘤的分子。然而，最大的障礙或許是“一個(gè)古老的問題：腫瘤異質(zhì)性”。

同一癌癥類型的實(shí)體腫瘤在分子層面上可能因患者而異，甚至同一患者體內(nèi)的實(shí)體腫瘤也可能存在很大差異。例如，某些腫瘤細(xì)胞上可能沒有可靶向的抗原，或者抗原數(shù)量不足以使 CAR-T 細(xì)胞發(fā)揮預(yù)期作用。

但對于實(shí)體腫瘤來說，形勢可能即將發(fā)生逆轉(zhuǎn)。

例如，斯坦福大學(xué)的 Mackall 博士的研究小組報(bào)告了一項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)的有希望的結(jié)果，該試驗(yàn)針對一些患有彌漫性中線膠質(zhì)瘤這種致命腦癌的兒童和年輕人進(jìn)行了 CAR T 細(xì)胞療法治療。另一個(gè)研究小組也報(bào)告了令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，該研究使用另一種 CAR T 細(xì)胞療法治療患有這些癌癥的兒童退出免責(zé)聲明。

在針對其他實(shí)體癌（包括卵巢癌和結(jié)直腸癌）患者的 CAR-T 細(xì)胞療法的小規(guī)模臨床試驗(yàn)中也取得了積極成果。

“我認(rèn)為我們這個(gè)領(lǐng)域的所有人都知道，我們在設(shè)計(jì)這些 CAR-T 細(xì)胞方面所能做的事情只是冰山一角，”Mackall 博士說。“有許多下一代方法可以解決限制實(shí)體腫瘤中 [其有效性] 的問題?！?/p>

展望未來

完善 CAR-T 細(xì)胞療法的研究正在快速推進(jìn)。

例如，研究人員開發(fā)了 CAR-T 細(xì)胞療法，旨在減少副作用，可用于任何類型的血癌，并且具有多種不同的 CAR。其中一些較新形式的 CAR-T 細(xì)胞療法已在小規(guī)模臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究。

此外，大型臨床試驗(yàn)正在測試 CAR-T 細(xì)胞療法，該療法使用從健康捐贈(zèng)者而非個(gè)體患者身上采集的 T 細(xì)胞。通過使用捐贈(zèng)或同種異體T 細(xì)胞，這些 CAR-T 細(xì)胞療法可以提前制作，并且像其他抗癌藥物一樣，可以作為“現(xiàn)成的”治療方案立即提供給任何患者，而不是在數(shù)周內(nèi)為個(gè)體患者制造。

然而，由于這些 CAR T 細(xì)胞療法使用捐贈(zèng)的 T 細(xì)胞，因此它們需要額外的基因工程來防止患者的免疫系統(tǒng)將 T 細(xì)胞識(shí)別為外來細(xì)胞并攻擊它們。

研究人員還在研究在治療早期使用 CAR-T 細(xì)胞療法，而不是等到多種其他療法失效后再使用。兩種 CAR-T 細(xì)胞療法的獲批用途已經(jīng)得到擴(kuò)展，因此它們可以用作所謂的二線治療，即在初始或一線治療失效后用于某些血癌成人患者。

這種方法也正在兒童身上進(jìn)行研究。例如，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在測試 CAR-T 細(xì)胞療法作為二線治療，用于治療患有所謂“高風(fēng)險(xiǎn)”B 細(xì)胞 ALL 的兒童，這些兒童在 6 個(gè)月后，標(biāo)準(zhǔn)的初始化療仍未完全消除癌癥。

在這里需要指出的是，誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生嵌合抗原受體 (CAR)-T 和 CAR-NK 平臺(tái)，即 iCAR-T 和 iCAR-NK。這些平臺(tái)成為改善實(shí)體腫瘤和血癌新的治療選擇。

iPSC 是一種特殊的細(xì)胞，可以重新編程，使其發(fā)揮與干細(xì)胞類似的作用，能夠轉(zhuǎn)變?yōu)轶w內(nèi)幾乎任何類型的細(xì)胞。武田的 iCAR-T 和 iCAR-NK 平臺(tái)使用 iPSC 來創(chuàng)建免疫細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞經(jīng)過改造后可以靶向并摧毀癌癥。與傳統(tǒng)的 CAR-T 療法（使用患者自己的細(xì)胞為每位患者量身定制）不同，iCAR-T 和 iCAR-NK 療法旨在“現(xiàn)成可用”。

這意味著它們可以提前生產(chǎn)并用于多名患者，從而使治療更快、更容易獲得且制造成本更低。