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中檢院：誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)崛起，為重大疾病治療帶來曙光

2025-03-04 點擊量：769

干細(xì)胞作為再生醫(yī)學(xué)的重要手段與研究核心，在臨床重大難治性疾病治療方面顯現(xiàn)出巨大的應(yīng)用價值。其中，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞因其供體細(xì)胞限制少、質(zhì)量穩(wěn)定、倫理限制較少等優(yōu)勢，應(yīng)用越來越廣泛。尤其是多能干細(xì)胞定向分化技術(shù)和基因編輯技術(shù)等的逐步成熟，特別是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生分化的細(xì)胞治療產(chǎn)品在臨床研究中證實了有效性和安全性，極大地加速了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生細(xì)胞療法的發(fā)展。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)崛起，為重大疾病治療帶來曙光

中國食品藥品檢定研究院國家藥物安全評價監(jiān)測中心、中國藥科大學(xué)多靶標(biāo)天然藥物全國重點實驗室的團(tuán)隊在行業(yè)期刊《中國醫(yī)藥生物技術(shù)》（2024年12月第19卷第6期）上發(fā)表了題為《人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床前安全性評價研究進(jìn)展》的綜述報告。

該報告指出，細(xì)胞治療產(chǎn)品的新興預(yù)示著生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的創(chuàng)新和發(fā)展。當(dāng)前細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)化相對成功的產(chǎn)品是以CAR-T為代表的免疫細(xì)胞治療，但這些血液來源的免疫細(xì)胞主要應(yīng)用于惡性腫瘤的治療。

在其他組織、器官或者更多的重大難治性疾病治療領(lǐng)域，干細(xì)胞以及相關(guān)衍生細(xì)胞療法則有著巨大潛力。人類多能干細(xì)胞（pluripotent stem cells,PSCs）具有自我更新和多向分化的能力，可以分化成具有治療功能的特殊細(xì)胞，為再生醫(yī)學(xué)和個性化醫(yī)療提供了廣闊的應(yīng)用前景。

目前，由PSCs衍生的細(xì)胞已拓展到多種類型，并應(yīng)用于多種適應(yīng)證，包括治療退行性眼病的視網(wǎng)膜細(xì)胞和用于CAR-NK療法的自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）。

PSCs主要包括胚胎干細(xì)胞（ESCs)和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)。ESCs是從胚胎中分離出來的，在體外培養(yǎng)時，保留了多能性，因此被廣泛研究，但供體材料的供應(yīng)短缺、組織質(zhì)量不穩(wěn)定以及倫理問題一直是制約其應(yīng)用的難題。

近年來，iPSCs成為了研究的熱點，它是通過提取健康供體或患者的外周血單個核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或間充質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞，并通過基因重編程技術(shù)獲得。iPSCs具有干細(xì)胞的特性，即無限增殖和多向分化，相較于ESCs，可以克服傳統(tǒng)方法的供體差異和局限性等問題。首先，iPSCs的來源廣泛，不局限于人類胚胎細(xì)胞，規(guī)避了ESCs用于治療的倫理障礙。此外，iPSCs在未分化狀態(tài)下可以大規(guī)模擴(kuò)增和生成細(xì)胞庫，再應(yīng)用穩(wěn)定的分化方案獲得分化細(xì)胞，這在一定程度上可以保證生產(chǎn)規(guī)模。再者，由于iPSCs基本上可以從任何人身上生成，因此可以實現(xiàn)自體移植以減少免疫排斥反應(yīng)。

人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞：心血管疾病治療新希望

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院、蘭州大學(xué)口腔醫(yī)院的團(tuán)隊在行業(yè)期刊《心血管病學(xué)進(jìn)展》（2024年11月第45卷第11期）上發(fā)表了題為《人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞用于心血管疾病治療的研究進(jìn)展》的綜述報告。

該報告指出，心血管疾病是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致活動能力喪失最常見的病因之一，目前中國約3.3億人患病，現(xiàn)有治療方式僅延緩疾病進(jìn)展，難以逆轉(zhuǎn)已存在的心血管損傷，最終則進(jìn)展為器官衰竭。

圖.iPSCs用于心血管疾病治療。注：hiPSC-ECs,人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生血管內(nèi)皮細(xì)胞；hiPSC-CMs,人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生心肌細(xì)胞；miRNA，微RNA。

因此如何逆轉(zhuǎn)心血管損傷，成為臨床治療領(lǐng)域的關(guān)鍵。干細(xì)胞憑借其干性優(yōu)勢成為焦點，其中人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs)可誘導(dǎo)分化成心血管細(xì)胞，不僅能通過直接替代和旁分泌的方式治療疾病，還能通過體外培養(yǎng)構(gòu)建各類心血管疾病模型，為治療提供理論依據(jù)。

iPSCs及其分化細(xì)胞可通過在體替代修復(fù)受損細(xì)胞，同時還能通過離體培養(yǎng)建立模型，在心血管疾病治療領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊。因此作為高效且長期的研究平臺，iPSCs在心血管疾病的研究和治療領(lǐng)域具有極大的應(yīng)用潛力。

iPSCs 的使用已導(dǎo)致細(xì)胞免疫療法的范式轉(zhuǎn)變

誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 的使用已導(dǎo)致細(xì)胞免疫療法的范式轉(zhuǎn)變。通過將體細(xì)胞重新編程為多能狀態(tài)，iPSC 代表了多種細(xì)胞譜系的可再生來源，包括 T 細(xì)胞、自然殺傷 (NK) 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。

這種能力在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有重要意義，它繞過了自體患者衍生產(chǎn)品的局限性，并提供了開發(fā)源自健康供體來源的同種異體“現(xiàn)成”細(xì)胞療法的潛力。

1.iPSC 衍生的 T 細(xì)胞和 CAR-T 細(xì)胞療法

傳統(tǒng)自體嵌合抗原受體 (CAR) T 細(xì)胞療法推動了免疫療法的重大進(jìn)展，但受到 T 細(xì)胞適應(yīng)性不佳、患者起始材料有限以及制造過程復(fù)雜且昂貴的等因素的限制。

iPSC 技術(shù)提供了一種克服這些生產(chǎn)瓶頸的方法，即從健康供體來源獲取治療性 T 細(xì)胞。該過程涉及體細(xì)胞重編程，然后定向分化為造血祖細(xì)胞 (HPC)。

衍生的造血祖細(xì)胞(HPC)必須在精確的條件下培養(yǎng)，包括暴露于 Notch 配體（如 DLL4）和細(xì)胞因子混合物（如 IL-2、IL-7 和 IL15），這些旨在模擬 T 細(xì)胞成熟所必需的胸腺環(huán)境。

一旦細(xì)胞分化，iPSC 衍生的 T 細(xì)胞就會經(jīng)過 CAR 工程，以針對腫瘤相關(guān)抗原 (TAA) 的特異性。

除了在制造方面具有明顯優(yōu)勢外，同種異體 iPSC 衍生的 CAR-T 產(chǎn)品還比自體產(chǎn)品具有一系列治療優(yōu)勢。

例如，主 iPS細(xì)胞資源庫可在良好生產(chǎn)規(guī)范 (GMP) 條件下實現(xiàn)一致、可擴(kuò)展的生產(chǎn)。使用健康供體作為原始細(xì)胞也可能提高細(xì)胞適應(yīng)性、持久性和抗腫瘤效力（相對于患者 T 細(xì)胞）。

多抗原 CAR 靶向提高了腫瘤表位覆蓋率，而基因組去除內(nèi)源性 T 細(xì)胞受體 (TCR) 和人類白細(xì)胞抗原 (HLA) 分子是減輕移植物抗宿主病 (GvHD) 相關(guān)風(fēng)險的關(guān)鍵。

圖 1. iPSC分化為NK細(xì)胞的 2D 和 3D 方案示意圖。圖片來源：ACROBiosystems

2.iPSC衍生的NK細(xì)胞：利用先天免疫力

iPSC 衍生的 NK 細(xì)胞療法代表了另一種治療途徑，它利用了 NK 細(xì)胞的先天能力和 iPSC 的無限擴(kuò)增潛力。iPSC-NK 細(xì)胞源自健康供體（與自體 CAR-T 不同），這意味著這些細(xì)胞可以通過定向分化為淋巴譜系來持續(xù)制造。

通過模擬體內(nèi)NK 細(xì)胞發(fā)育，可以使用反映自然 NK 細(xì)胞發(fā)育的細(xì)胞因子和生長因子將 iPSC 分化為 NK 細(xì)胞。

當(dāng)前的進(jìn)展已導(dǎo)致無飼養(yǎng)層分化協(xié)議的開發(fā)，簡化了流程并同時提高了可擴(kuò)展性。

這些方法利用逐步暴露于一系列生長因子，包括 VEGF、SCF、BMP4、Flt3-L、IL-3、IL-7 和 IL15。這些生長因子與基質(zhì)支持一起使用，引導(dǎo) iPSC 經(jīng)歷 HPC 階段，成為功能性細(xì)胞毒性 CD56+CD3- NK 細(xì)胞。

同種異體 NK 細(xì)胞具有直接細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞毒性和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性 (ADCC) 優(yōu)勢。它們還可以通過 CAR 進(jìn)行改造，以實現(xiàn) HLA 獨立的腫瘤靶向治療。

值得注意的是，與 T 細(xì)胞相比，NK 細(xì)胞譜系具有更有利的安全性，發(fā)生 GvHD、細(xì)胞因子釋放綜合征 (CRS) 和神經(jīng)毒性的傾向較低。

同種異體 NK 細(xì)胞治療的前景光明，對 NK 細(xì)胞在血液學(xué)和實體腫瘤適應(yīng)癥中的安全性、有效性和適用性的研究仍在持續(xù)進(jìn)行。

目前正在開展工作以增強(qiáng) iPSC 衍生的 NK 細(xì)胞的歸巢、持久性和腫瘤浸潤能力，并最大限度地降低同種異體環(huán)境中的排斥風(fēng)險。CAR-NK 細(xì)胞的開發(fā)（將 CAR 技術(shù)與 NK 細(xì)胞特有的細(xì)胞毒性相結(jié)合）代表了下一代免疫療法的重要發(fā)展。

工程 NK 細(xì)胞有可能提供比CAR-T 細(xì)胞療法更安全、更有效的替代方案，特別是在治療免疫抑制性實體腫瘤時。

圖2. iPSC 衍生的 NK 細(xì)胞治療示意圖。Immune Netw. (Shin) 2020;20(2):e14。圖片來源：ACROBiosystems

3.iPSC 衍生的巨噬細(xì)胞：一個新興的前沿領(lǐng)域

iPSC 建立在 T 和 NK 細(xì)胞工程平臺的成功基礎(chǔ)之上，提供了以 CAR-巨噬細(xì)胞 (CAR-Ms) 形式創(chuàng)建一類新型細(xì)胞免疫療法的潛力。

CAR-M 療法利用巨噬細(xì)胞的固有能力。巨噬細(xì)胞是一種多功能免疫細(xì)胞，具有吞噬作用、組織重塑和發(fā)揮抗炎作用。

這些經(jīng)過改造的巨噬細(xì)胞隨后可以被重定向以專門瞄準(zhǔn)和消滅癌細(xì)胞，從而為治療包括血液腫瘤和實體腫瘤在內(nèi)的一系列惡性腫瘤提供一種有希望的新方法。

通過利用其沿髓系定向分化的能力，可再生 iPSC 能夠通過使用 M-CSF、GM-CSF、IL-3 和 IL-4 等生長因子培養(yǎng) HPC 來產(chǎn)生成熟的 CD14+CD16+ 巨噬細(xì)胞。

這些吞噬巨噬細(xì)胞可以通過基因改造來表達(dá) CAR，從而有效地將其抗原呈遞、細(xì)胞毒性和免疫調(diào)節(jié)功能重定向至特定的 TAA。

CAR-M治療領(lǐng)域仍處于早期階段，仍存在一些限制和挑戰(zhàn)需要解決。

一個主要擔(dān)憂是免疫抑制腫瘤微環(huán)境 (TME) 可能會破壞 CAR-M 的抗腫瘤功能，盡管臨床前模型表明 CAR-M 可能具有重新編程 TME 的能力。

CAR-M 作為單一療法的療效仍存在不確定性，而可能需要與其他形式的癌癥免疫療法（例如檢查點抑制劑或 CAR-T）聯(lián)合治療，以解決 TME 的復(fù)雜性并確保改善治療效果。

CAR-M 的制造工藝、冷凍保存技術(shù)和重復(fù)給藥方案也需要持續(xù)優(yōu)化，以保持持續(xù)、強(qiáng)大的抗腫瘤監(jiān)測。

圖 3. CAR-M 通過增加炎癥因子的表達(dá)、吞噬作用和向 T 細(xì)胞呈遞抗原的能力來增強(qiáng)抗腫瘤細(xì)胞。分化（Hang）。2023；130:51-57。圖片來源：ACROBiosystems

PSC 技術(shù)徹底改變了細(xì)胞免疫療法。該領(lǐng)域的發(fā)展使得人們能夠從健康的供體來源獲取各種免疫效應(yīng)細(xì)胞，從而獲得可持續(xù)的來源。

這些多功能同種異體細(xì)胞治療平臺在臨床試驗中不斷取得進(jìn)展，預(yù)計它們將在改善血液癌和實體癌的治療前景方面發(fā)揮變革作用。

人們還期望這些平臺將為廣泛適應(yīng)癥開發(fā)更有效、耐受性更好的免疫療法。

總之，iPSC目前作為相對新興和年輕的領(lǐng)域，不僅解決了細(xì)胞供體來源及配型的問題，可建立穩(wěn)定安全的細(xì)胞庫，還可以彌補(bǔ)細(xì)胞療法短板，衍生出價格更低、可及性更高的細(xì)胞治療藥物，為細(xì)胞療法帶來了新的機(jī)遇和契機(jī)。