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《J Med Virol》：回輸臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，可減輕流感引起的肺損傷

2025-02-26 點(diǎn)擊量：853

從古希臘時期起，流感大流行就多次在人類歷史上留下沉重的印記，感染人數(shù)數(shù)以億計，死亡人數(shù)也高達(dá)數(shù)千萬。其中，甲型流感病毒更是危害巨大，像 2009 年的 H1N1 和 H5N1 亞型，給人類健康帶來了嚴(yán)重威脅，引發(fā)了嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病和急性肺損傷（ALI）。面對流感，傳統(tǒng)的防治手段雖有一定作用，但都存在著各自的局限性。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC - MSCs）作為一種極具潛力的治療手段，走進(jìn)了科研人員的視野。最近一篇由陜西省人民醫(yī)院與陜西省細(xì)胞免疫工程與技術(shù)研究中心組成的研究團(tuán)隊(duì)，發(fā)表于《Journal of Medical Virology》的研究，就為我們揭示了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在對抗 H1N1 流感病毒感染引發(fā)的肺損傷方面的重要作用。

流感-不是普通的感冒

流感可不是普通的感冒，它是由流感病毒引起的急性呼吸道疾病，傳播速度極快，呈現(xiàn)出季節(jié)性傳播和大流行感染的特點(diǎn)。每年，都有大量人群受到流感的困擾，其中成年人的發(fā)病率約為 10%，兒童更是高達(dá) 20% 。而且，流感的致死率也不容小覷，特別是在流感大流行期間，像 H1N1/1918 和 H1N1/2009 這樣的新毒株出現(xiàn)時，年輕健康人群的死亡率也會大幅上升。除了甲型流感病毒，乙型流感病毒感染帶來的危害同樣不能忽視。

流感病毒感染人體后，可不僅僅局限于呼吸道，它會影響多個器官，引發(fā)不同程度的全身癥狀和呼吸道癥狀。病情的發(fā)展通常分兩個階段，一開始，病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，直接對肺部造成急性損傷；緊接著，受損的肺部容易引發(fā)繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎，使得病情進(jìn)一步惡化。近年來，隨著流感病毒的不斷傳播，因嚴(yán)重病毒性肺損傷而痛苦的患者數(shù)量日益增多。

在預(yù)防和治療流感的手段中，接種疫苗被認(rèn)為是最有效的方式。然而，流感大流行往往來得突然，在疫苗還沒來得及大規(guī)模接種時，病毒就已經(jīng)廣泛傳播開來。各種抗流感藥物也相繼問世，比如神經(jīng)氨酸酶抑制劑（如奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋），雖然在一定程度上能縮短癥狀持續(xù)時間和減少病毒傳播，但必須在疾病早期服用才有效。RNA 依賴的 RNA 聚合酶抑制劑（如法匹拉韋），由于存在致畸和胚胎毒性風(fēng)險，其生產(chǎn)和臨床使用都受到嚴(yán)格限制。巴洛沙韋瑪波西酯作為一種帽依賴性核酸內(nèi)切酶抑制劑，能干擾病毒 RNA 轉(zhuǎn)錄和抑制病毒復(fù)制，但有研究發(fā)現(xiàn)，約 10% 的健康個體在使用該藥治療甲型或乙型流感后，病毒會發(fā)生特定突變（PA/I38X）。金剛烷胺類藥物雖然能針對 A、B 型流感病毒的 M2 離子通道蛋白起作用，但由于耐藥性問題，已不再被推薦用于流感的預(yù)防和治療。

間充質(zhì)干細(xì)胞：治療流感的 “潛力股”

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）作為一類具有獨(dú)特生物學(xué)特性的細(xì)胞，近年來在醫(yī)學(xué)研究中備受關(guān)注。它可以從多種成體組織中獲取，像骨髓、臍帶、脂肪和子宮內(nèi)膜等，具有快速增殖、低免疫原性和低致瘤性的優(yōu)點(diǎn) 。不僅如此，MSCs還能自我更新、分化成多種細(xì)胞類型，并且通過分泌營養(yǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)的作用。憑借這些特性，MSCs成為了治療各種炎癥性疾病的熱門選擇，在病毒誘導(dǎo)的肺損傷治療方面也展現(xiàn)出了潛力。

之前就有研究在流感病毒感染的動物模型中，驗(yàn)證了MSCs對肺損傷的治療效果。不過，大部分研究主要集中在使用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療高致病性禽流感病毒感染引起的肺損傷，對于H1N1流感病毒感染導(dǎo)致的肺損傷，其治療效果還比較有限。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC - MSCs）作為MSCs的一種，具有更高的分化潛能和更多的成熟細(xì)胞命運(yùn)，在骨、軟骨、肌肉、神經(jīng)等多種組織工程領(lǐng)域都有廣闊的應(yīng)用前景。而且，與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞相比，從人臍帶中分離出的干細(xì)胞在細(xì)胞含量、增殖能力和免疫原性方面都更具優(yōu)勢，獲取也更為方便。但到目前為止，UC - MSCs在治療H1N1流感病毒感染引起的肺損傷方面的效果，還未得到充分評估。最近一項(xiàng)新發(fā)表的研究填補(bǔ)了這一空白。研究者通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)，探究UC - MSCs對H1N1流感病毒感染所致肺損傷的修復(fù)功能和治療效果。

UC - MSCs的神奇作用

抑制病毒增殖，修復(fù)受損細(xì)胞

為了探究臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC - MSCs）對H1N1流感病毒感染引發(fā)肺損傷的治療效果，研究人員開展了一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)。

在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，研究人員主要觀察了UC - MSCs對流感病毒增殖的影響以及對受損細(xì)胞的修復(fù)能力。他們先將A549和MDCK細(xì)胞接種到96孔板中，待細(xì)胞達(dá)到80%匯合度時，用不同亞型的流感病毒（PR8、2009H1N1、H3N2和B型流感病毒）以0.1的感染復(fù)數(shù)（MOI）進(jìn)行感染，之后將UC - MSCs與感染病毒的細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)。

通過血凝（HA）試驗(yàn)和50%組織細(xì)胞感染量（TCID50）測定發(fā)現(xiàn)，加入UC - MSCs后，流感病毒的HA滴度和TCID50顯著降低，這表明UC - MSCs能夠有效抑制流感病毒的增殖。而且，在顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，感染PR8病毒的A549和MDCK細(xì)胞原本會出現(xiàn)細(xì)胞膜破碎、細(xì)胞裂解等病變，但加入UC - MSCs后，細(xì)胞形態(tài)得到了明顯修復(fù)，變得明亮有光澤。UC - MSCs對2009H1N1、H3N2和B型流感病毒感染的A549細(xì)胞損傷同樣具有修復(fù)作用。這一系列結(jié)果充分證明了UC - MSCs在細(xì)胞層面能夠有效對抗流感病毒，保護(hù)宿主細(xì)胞免受病毒侵害。改善癥狀，降低炎癥，促進(jìn)細(xì)胞再生。

MSCs 能夠有效抑制流感病毒在 A549 和 MDCK 細(xì)胞中的增殖

在成功完成細(xì)胞實(shí)驗(yàn)后，研究人員進(jìn)一步在動物身上開展實(shí)驗(yàn)，構(gòu)建了小鼠流感病毒感染的肺損傷模型。他們將42只6 - 8個月大的雌性BALB/c小鼠分為三組：對照組、PBS處理組和MSCs處理組。先讓小鼠感染PR8流感病毒，感染后的第2天再給予相同劑量的病毒加強(qiáng)感染，到第5天通過檢測支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的蛋白質(zhì)含量、細(xì)胞因子表達(dá)變化以及肺組織的病理檢查，確認(rèn)小鼠出現(xiàn)了急性肺損傷（ALI）。之后，MSCs處理組的小鼠通過靜脈注射給予5×10?個UC - MSCs，PBS處理組則注射等量的無菌PBS，對照組不做處理，然后持續(xù)監(jiān)測小鼠的生存情況和體重變化。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，感染PR8病毒的小鼠出現(xiàn)了活動減少、步態(tài)改變、毛發(fā)蓬亂和食欲不振等癥狀，并且隨著時間推移逐漸加重，到第5天出現(xiàn)呼吸窘迫和呼吸急促的癥狀。與對照組相比，感染組小鼠BALF中的總蛋白含量和促炎細(xì)胞因子表達(dá)水平明顯升高，肺組織的病理變化也表明PR8病毒成功誘導(dǎo)了小鼠的ALI。

而接受UC - MSCs治療的小鼠則表現(xiàn)出不同的情況。它們的生存情況和體重變化明顯優(yōu)于PBS處理組，在感染后的第14天，MSCs處理組小鼠肺組織中伊文思藍(lán)染料滲出濃度顯著低于PBS處理組，這意味著MSCs處理組小鼠的肺微血管通透性更低，肺損傷程度更輕；同時，MSCs處理組小鼠BALF中的總蛋白濃度也顯著降低，肺組織中的病毒滴度在第14天也明顯下降。這些結(jié)果表明，UC - MSCs能夠有效減輕流感病毒感染引起的肺損傷，改善小鼠的生存狀況。

在炎癥指標(biāo)方面，ELISA檢測發(fā)現(xiàn)，感染PR8病毒的MDCK細(xì)胞中IL - 6的表達(dá)顯著高于對照組，而加入UC - MSCs處理后，IL - 6的蛋白表達(dá)明顯下降；在小鼠BALF中，MSCs處理組小鼠的IL - 6表達(dá)也顯著低于PBS處理組。這充分說明UC - MSCs具有抑制炎癥反應(yīng)的能力，能夠有效減輕肺部炎癥。

MSCs 不僅對 PR8 病毒感染的細(xì)胞有修復(fù)作用，對其他流感病毒（2009H1N1、H3N2、B 型流感病毒）感染的 A549 細(xì)胞同樣具有修復(fù)功能。

通過對小鼠肺組織進(jìn)行HE染色，研究人員發(fā)現(xiàn)，與PBS處理組相比，MSCs處理組小鼠在感染后的第7天、14天和18天，肺組織的病理變化得到了顯著改善，支氣管周圍、血管周圍以及整體的肺部炎癥都明顯減輕。

研究人員還利用免疫組化和RT - PCR技術(shù)檢測了肺泡上皮細(xì)胞相關(guān)蛋白Sftpc和AQP5 + 的表達(dá)。這兩種蛋白分別是II型肺泡上皮細(xì)胞和I型肺泡上皮祖細(xì)胞的標(biāo)志物，感染PR8病毒的小鼠肺組織中，這兩種蛋白的表達(dá)水平在接受UC - MSCs治療后顯著升高，表明UC - MSCs能夠促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞的再生，有助于受損肺組織的修復(fù)。

綜合細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，可以看到UC - MSCs在治療H1N1流感病毒感染引起的肺損傷方面表現(xiàn)出色。它不僅能夠抑制多種亞型流感病毒的復(fù)制和增殖，還能修復(fù)受損的宿主細(xì)胞，減輕肺部炎癥，促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞的再生，從而有效改善肺損傷，提高感染小鼠的生存率。

MSCs 治療減輕肺組織學(xué)損傷的嚴(yán)重程度

從作用機(jī)制來看，UC - MSCs可能通過多種途徑發(fā)揮作用。一方面，它可以分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)，抑制過度的炎癥反應(yīng)，減輕炎癥對肺組織的損傷。例如，UC - MSCs能夠降低促炎細(xì)胞因子IL - 6的表達(dá)，避免炎癥反應(yīng)過度激活對身體造成進(jìn)一步傷害。另一方面，UC - MSCs可能直接作用于受損的肺組織細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞的修復(fù)和再生，像促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞的再生，恢復(fù)肺組織的正常結(jié)構(gòu)和功能。

不過，IL - 6作為一種多效性促炎細(xì)胞因子，在維持機(jī)體正常生理功能中也具有重要作用。雖然UC - MSCs治療降低了感染小鼠體內(nèi)IL - 6的表達(dá)水平，但與未感染動物相比，其水平仍然較高。這提示我們，在利用UC - MSCs治療疾病時，需要進(jìn)一步研究如何精準(zhǔn)調(diào)節(jié)IL - 6的表達(dá)水平，以達(dá)到最佳的治療效果，同時避免因IL - 6水平過低引發(fā)其他疾病。之前就有研究表明，IL - 6缺乏會影響血腦屏障的完整性，增加隱球菌入侵大腦的風(fēng)險，還會加重亨廷頓病模型的癥狀，促進(jìn)結(jié)腸炎的發(fā)生。所以，維持適當(dāng)?shù)腎L - 6水平在疾病治療中至關(guān)重要。

而且，之前有研究發(fā)現(xiàn)，在感染A/PuertoRico/8/34（小鼠適應(yīng)的H1N1）或A/Mexico/4108/2009（大流行H1N1）流感病毒的7 - 10周齡C57BL/6小鼠中，MSCs治療并沒有提高小鼠的生存率。但在本次研究中，當(dāng)感染PR8病毒的是8 - 12個月大的老年小鼠時，UC - MSCs治療卻顯著提高了小鼠的生存率，減輕了體重下降。這表明UC - MSCs的治療效果可能與實(shí)驗(yàn)動物的年齡有關(guān)，老年患者由于自身免疫力較低，可能對UC - MSCs治療更為敏感，這也為未來針對不同年齡段患者的治療方案提供了參考。

未來展望

這項(xiàng)研究為流感病毒感染引起的肺損傷治療提供了新的思路和方向。UC - MSCs作為一種來源豐富、易于獲取且具有多種治療潛力的細(xì)胞，在對抗流感肺損傷方面展現(xiàn)出了巨大的潛力。

未來的研究可以進(jìn)一步探索UC - MSCs與現(xiàn)有抗病毒藥物聯(lián)合使用的效果，尋找最佳的治療組合，發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效率。還需要深入研究不同年齡、不同健康狀況的人群對UC - MSCs治療的反應(yīng)差異，制定更加個性化的治療方案。