自 1998 年人類胚胎干細(xì)胞（hESC）產(chǎn)生，2007 年人類誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（hiPSC）出現(xiàn)，多能干細(xì)胞研究不斷發(fā)展。
發(fā)表于期刊雜志《Cell Stem Cell》的一篇文章，標(biāo)題為《臨床試驗中的多能干細(xì)胞療法：2025 年更新》。在這篇文章中，我們對全球范圍內(nèi)的介入性 hPSC 試驗概況展開全面回顧，著重闡述了目前關(guān)于臨床安全性和有效性的相關(guān)數(shù)據(jù) 。
截至 2024 年 12 月，116 項獲批臨床試驗測試 83 種 hPSC 產(chǎn)品，超 1200 名患者接受治療，累計給藥細(xì)胞超 1011 個，未發(fā)現(xiàn)普遍安全問題。試驗分布在多個國家，涉及多種產(chǎn)品類型、細(xì)胞來源及臨床階段，多數(shù)針對眼睛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和癌癥。多能干細(xì)胞產(chǎn)品臨床轉(zhuǎn)化面臨的挑戰(zhàn)
需數(shù)十年研究來掌握人體組織特性及分化為高純度功能性細(xì)胞、避免脫靶細(xì)胞的方法。– 體內(nèi)安全性和有效性研究需開發(fā)特定動物模型用于人類異種移植長期研究。缺乏市售GMP級和無異種成分干細(xì)胞試劑，復(fù)雜制造程序適應(yīng)性受挑戰(zhàn)，申辦方要做大量風(fēng)險評估和原材料測試。體內(nèi)CRO員工需費力再培訓(xùn)以開展相關(guān)長期毒性等研究。多年來hPSC產(chǎn)品開發(fā)監(jiān)管指南未出臺，且不同司法管轄區(qū)缺乏一致性，仍面臨挑戰(zhàn)。### 培養(yǎng)系統(tǒng)改進情況 – 已引入如無飼養(yǎng)細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)、完全定義的無異種培養(yǎng)基等制造改進措施。– 2007年至2012年間，以色列、新加坡和英國在GMP條件下生成了hESC庫，首次試驗使用源自研究級hESC系的GMP主細(xì)胞庫（如WiCell的H1/WA01和H9/WA09系）。
目前各個國家/地區(qū)的多能干細(xì)胞臨床試驗分布
(A) 每個國家 hPSC 臨床試驗數(shù)量概覽。數(shù)字表示參與試驗的國家作為試驗地點，因此在不同國家有多個地點的試驗將在地圖上被計算多次。在同一國家有多個地點的試驗僅算作一次試驗。圖表由Excel、Bing地圖制作。(B) 餅圖顯示了每個國家/地區(qū)hPSC臨床試驗地點的分布比例。（A)自2010年以來，每年啟動的試驗數(shù)量，按產(chǎn)品類型以顏色編碼。2025 年的數(shù)字是基于目前批準(zhǔn)的試驗的不完整估計。(B)2010年至2025年已啟動的hPSC試驗的累計數(shù)量，按產(chǎn)品類型用顏色編碼。(C) 每年發(fā)起的試驗數(shù)量，以顏色編碼表示所用的細(xì)胞來源。請注意，來自 HLA 單倍型 hiPSC（hiPSC-HLA）的產(chǎn)品并不總是與試驗中的患者相匹配。（D）餅圖顯示使用不同細(xì)胞來源的試驗的比例。(E) 餅圖顯示不同臨床階段的試驗比例。（F）餅圖顯示獲批準(zhǔn)進行臨床試驗的不同產(chǎn)品類型的數(shù)量。(G) 餅圖顯示服用每種產(chǎn)品類型的患者總數(shù)。(H) 餅圖顯示針對眼部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫產(chǎn)品試驗的每個疾病適應(yīng)癥（外圓）所應(yīng)用的產(chǎn)品細(xì)胞類型（內(nèi)圓）。（I）不同產(chǎn)品類型給每個患者注射的細(xì)胞平均劑量。AMD，老年性黃斑變性；SMD，斯塔加特黃斑變性；RP，視網(wǎng)膜色素變性；RID，RPE受損疾??；LSCD，角膜緣干細(xì)胞缺乏癥；BK，大泡性角膜病變；PPD，原發(fā)性感光細(xì)胞疾??；DA，多巴胺；PD，帕金森病；SCI，脊髓損傷；HD，亨廷頓病；NSC，神經(jīng)干細(xì)胞；OPC，少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞；ALS，肌萎縮側(cè)索硬化癥；SLE，系統(tǒng)性紅斑狼瘡；NSCLC，非小細(xì)胞肺癌。眼科疾?。?/span>多種黃斑變性由 RPE 功能障礙缺失引起，多個團隊開發(fā) hPSC 衍生 RPE 產(chǎn)品。干性 AMD 和 SMD 有多項臨床試驗，濕性 AMD 也有相關(guān)研究，還有針對視網(wǎng)膜色素變性、角膜緣干細(xì)胞缺乏癥等的研究。hPSC 衍生產(chǎn)品臨床研究多樣，安全性可行，劑量有增加，移植物存活率有報告，產(chǎn)品有冷凍和非冷凍保存狀態(tài)。帕金森?。?/span>傳統(tǒng)胎兒組織移植存在問題，多項針對 PD 的干細(xì)胞試驗開展，包括 hESC、hiPSC 等不同產(chǎn)品，部分試驗顯示出安全性和一定療效，也為自體細(xì)胞療法奠定基礎(chǔ)，目前有 13 項獲批試驗。脊髓損傷：少突膠質(zhì)細(xì)胞對受損軸突有支持作用，Geron 公司產(chǎn)品及后續(xù)研究有一定進展，其他研究小組也在進行相關(guān)測試。癲癇：Neurona Therapeutics 公司試驗顯示移植中間神經(jīng)元可減少癲癇發(fā)作，且大腦可耐受同種異體移植物。此外，還有針對 ALS、缺血性皮質(zhì)下中風(fēng)、亨廷頓氏病等的試驗。心臟衰竭：心肌梗塞后可能發(fā)展為慢性心力衰竭，有團隊測試 hPSC 衍生心肌細(xì)胞改善心臟功能。多項試驗顯示早期癥狀改善，無嚴(yán)重不良事件，但試驗效力不足，未來需實現(xiàn)移植細(xì)胞功能整合并避免心律失常。糖尿?。?/span>1 型糖尿病可通過尸體胰島移植治療，Viacyte、Vertex 等公司以及中國天津市第一中心醫(yī)院開展多項臨床試驗，部分取得較好結(jié)果。肝臟疾病：PSC 衍生肝細(xì)胞治療急性肝衰竭有難度，但已有 2 項臨床試驗正在進行。免疫和血液制品：為解決自體 CAR - T 療法問題，多個團隊開發(fā)同種異體現(xiàn)成的 hPSC 來源的 NK 和 T 細(xì)胞產(chǎn)品，13 種產(chǎn)品已在臨床試驗或接受測試。免疫排斥問題：規(guī)避免疫抑制有自體移植、HLA 匹配、基因編輯低免疫細(xì)胞系、免疫保護性封裝等策略。各策略有相應(yīng)進展和挑戰(zhàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼部作為免疫豁免部位，相關(guān)試驗有一定數(shù)據(jù)參考。多能干細(xì)胞療法在多種疾病的治療中展現(xiàn)出巨大的潛力，未來有望為更多患者帶來創(chuàng)新的治療選擇。隨著技術(shù)的不斷進步和臨床研究的深入，hPSC療法有望在更多疾病的治療中發(fā)揮重要作用。hPSC 衍生產(chǎn)品臨床試驗顯示一定安全性，但有個別未獲批試驗出現(xiàn)問題。產(chǎn)品類型分布變化，部分試驗呈現(xiàn)可靠療效數(shù)據(jù)。后續(xù)面臨試驗設(shè)計、生產(chǎn)規(guī)模擴大、免疫逃避策略確定以及市場定價等挑戰(zhàn) 。
