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大齡女性懷上寶寶或不是難事！《eLife》：美國學(xué)者最新發(fā)現(xiàn)——調(diào)控女性卵巢衰老的“長壽蛋白”

2025-02-12 點(diǎn)擊量：755

調(diào)控女性生殖衰老的長壽蛋白已找到

作者 | 摩西

主編 | 摩西

隨著年齡的增長，人體各個(gè)器官系統(tǒng)的功能都會(huì)逐漸衰退。而在這些系統(tǒng)中，女性的生殖系統(tǒng)尤為特殊——它是最早出現(xiàn)衰老的系統(tǒng)之一。女性的生育能力通常在30多歲時(shí)開始下降，并且隨著年齡的增大，卵巢中的卵子數(shù)量和質(zhì)量都會(huì)顯著減少，最終導(dǎo)致絕經(jīng)。然而，究竟是什么原因?qū)е屡陨乘ダ系募铀伲?/span>

近期，美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院老齡化研究所、美國芝加哥西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院、美國布萊根婦女醫(yī)院醫(yī)學(xué)部的科學(xué)家們通過一項(xiàng)開創(chuàng)性的研究，首次識別出了卵巢中的“長壽蛋白”，并揭示了這些蛋白如何在生殖衰老中扮演重要角色。這個(gè)發(fā)現(xiàn)為我們理解女性生殖衰老的機(jī)制提供了新的視角，并為未來抗衰老研究開辟了新的方向。這項(xiàng)題為“Exceptional longevity of mammalian ovarian and oocyte macromolecules throughout the reproductive lifespan”“哺乳動(dòng)物卵巢和卵母細(xì)胞大分子在整個(gè)生殖生命周期中具有極長的壽命”的研究發(fā)表在著名的《eLife》期刊上。

01.

長壽蛋白

揭開生殖衰老的謎團(tuán)

長壽蛋白（Long-lived proteins, LLPs）指的是在細(xì)胞中存在時(shí)間較長且不容易被替換或降解的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)在維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能中起著重要作用，尤其是在長壽命的細(xì)胞中。卵母細(xì)胞（oocytes）作為女性生殖系統(tǒng)中最為珍貴的細(xì)胞之一，它們需要在女性一生中保持相對的穩(wěn)定性，從而確保受孕的可能性。

然而，卵母細(xì)胞的“壽命”也面臨著外界環(huán)境和內(nèi)部細(xì)胞老化的壓力。為了深入探討這一問題，西北大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)使用了一種名為“代謝穩(wěn)定同位素標(biāo)記”的方法，通過對小鼠卵巢和卵母細(xì)胞進(jìn)行長期追蹤，成功識別出卵巢中長壽蛋白的種類及其在衰老過程中的變化。

美國學(xué)者開展的這項(xiàng)研究采用了多代小鼠實(shí)驗(yàn)，通過穩(wěn)定同位素標(biāo)記的方法對小鼠的卵巢和卵母細(xì)胞中的蛋白質(zhì)進(jìn)行標(biāo)記，并使用質(zhì)譜技術(shù)分析這些蛋白質(zhì)的壽命。研究人員在實(shí)驗(yàn)中將小鼠分別標(biāo)記為不同的年齡階段，并對卵巢中的蛋白質(zhì)進(jìn)行長達(dá)6個(gè)月至10個(gè)月的追蹤，最終確定哪些蛋白質(zhì)是長壽蛋白。研究結(jié)果顯示，6個(gè)月時(shí)，卵巢和卵母細(xì)胞中的長壽蛋白數(shù)量明顯增加，其中包括一些重要的組蛋白、細(xì)胞骨架蛋白、以及線粒體蛋白等。到10個(gè)月時(shí)，大部分蛋白質(zhì)已經(jīng)完成了降解和更替。

卵巢組織中蛋白質(zhì)和其他大分子的局部富集情況

02.

卵巢中的長壽蛋白

維護(hù)卵子質(zhì)量的“守護(hù)者”

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們意外發(fā)現(xiàn)，卵巢中很多長壽蛋白實(shí)際上是線粒體蛋白。線粒體被稱為細(xì)胞的“動(dòng)力工廠”，它們在維持細(xì)胞能量供應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)等方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。特別是在卵母細(xì)胞中，線粒體的質(zhì)量直接關(guān)系到卵子的成熟、受精以及受精后的胚胎發(fā)育。因此，研究人員認(rèn)為，線粒體中這些長壽蛋白的存在可能是為了確保卵母細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能在長時(shí)間內(nèi)不受損害。這一發(fā)現(xiàn)為我們提供了一個(gè)新的理解，即卵母細(xì)胞可能通過早期構(gòu)建一個(gè)穩(wěn)定的“支架”結(jié)構(gòu)，確保卵子的長壽命和穩(wěn)定性。

有關(guān)哺乳動(dòng)物卵巢中長壽蛋白質(zhì)的重要信息

圖F：展示了ZP3蛋白（zona pellucida glycoprotein 3）的質(zhì)譜圖

此外，研究團(tuán)隊(duì)通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析，結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)篩選出了與卵子衰老相關(guān)的長壽蛋白，發(fā)現(xiàn)ZP3蛋白在卵細(xì)胞衰老過程中穩(wěn)定表達(dá)，提示其對卵子功能至關(guān)重要。卵巢中的ZP3蛋白（zona pellucida glycoprotein 3）是卵母細(xì)胞中重要的長壽蛋白之一。ZP3蛋白是卵子透明帶中的重要糖蛋白之一，參與精子與卵子的結(jié)合。透明帶是卵母細(xì)胞外的一層保護(hù)膜，ZP3作為精子的受體，啟動(dòng)精子穿透透明帶的過程，是受精的關(guān)鍵步驟。隨著年齡的增長，卵細(xì)胞中ZP3蛋白的功能可能會(huì)受到衰老影響，導(dǎo)致受精能力下降。

這一發(fā)現(xiàn)不僅為卵子衰老提供了新的機(jī)制，也為生育治療提供了潛在的干預(yù)點(diǎn)，幫助延緩卵子衰老并提高生育力。

03.

衰老與蛋白質(zhì)的關(guān)系

線粒體功能衰退的影響

隨著年齡的增長，線粒體功能不可避免地會(huì)出現(xiàn)衰退，尤其是在線粒體DNA（mtDNA）的復(fù)制數(shù)量減少、突變增加的情況下。研究表明，年齡增長會(huì)導(dǎo)致卵母細(xì)胞中的線粒體數(shù)量減少，線粒體形態(tài)也會(huì)變得不規(guī)則，甚至出現(xiàn)功能失調(diào)。這是造成卵子質(zhì)量下降、難以懷孕以及流產(chǎn)等問題的原因之一。然而，這項(xiàng)研究也為我們提供了另一種可能的解釋——線粒體中的長壽蛋白可能是支持卵母細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的重要因子。雖然這些長壽蛋白在衰老過程中可能會(huì)受到損傷，但它們也可能為卵母細(xì)胞提供了一種保護(hù)機(jī)制，使其能夠在一定程度上抵御衰老帶來的不利影響。

女性生殖衰老是一個(gè)復(fù)雜且多因素的生物學(xué)過程，涉及遺傳、環(huán)境以及細(xì)胞和分子層面的多重變化。這項(xiàng)研究的意義不僅僅在于揭示了長壽蛋白在卵巢中的作用，還提示了它們在衰老過程中可能發(fā)揮的雙重角色。長壽蛋白的積累或許可以作為一種自然的保護(hù)機(jī)制，延緩卵母細(xì)胞的衰老。然而，隨著年齡的增長，長壽蛋白的積累是否會(huì)變成負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能紊亂，甚至加速衰老過程，仍然是一個(gè)值得深入探討的問題。

未來的研究將進(jìn)一步探討這些長壽蛋白在卵母細(xì)胞衰老中的具體作用。特別是科學(xué)家們計(jì)劃通過更精確的實(shí)驗(yàn)，來確定這些長壽蛋白在衰老過程中的正負(fù)面效應(yīng)，以及它們如何影響卵子質(zhì)量、胚胎發(fā)育和最終的生育結(jié)果。此外，西北大學(xué)的研究人員還計(jì)劃調(diào)查這些長壽蛋白在不同物種中的表現(xiàn)，特別是人類的卵巢中是否也有類似的長壽蛋白，并嘗試開發(fā)新的干預(yù)措施，以延緩卵巢衰老，改善女性生育能力。

04.

卵巢衰老的科學(xué)干預(yù)

從干細(xì)胞療法、基因編輯到營養(yǎng)補(bǔ)劑

隨著科學(xué)研究不斷深入，針對卵巢衰老的干預(yù)措施也逐漸增多，涵蓋了從細(xì)胞修復(fù)、基因調(diào)控到營養(yǎng)支持等多個(gè)方面。

干細(xì)胞療法

干細(xì)胞療法被認(rèn)為是治療卵巢衰老的前沿方向之一。通過移植或激活卵巢中的干細(xì)胞，可能會(huì)恢復(fù)卵巢功能并延緩卵巢衰老。

卵巢干細(xì)胞移植：近年來的研究表明，某些類型的卵巢干細(xì)胞或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）能夠在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中恢復(fù)卵巢功能，甚至促使卵泡發(fā)育。這類干細(xì)胞可以通過直接移植到卵巢，或者通過在體外培養(yǎng)、刺激其分化為卵泡樣結(jié)構(gòu)后再植入，從而促進(jìn)卵泡發(fā)育，改善卵巢功能。

誘導(dǎo)卵巢干細(xì)胞激活：研究還發(fā)現(xiàn)，特定的信號分子如Wnt、Notch和BMP等可以激活卵巢中的休眠干細(xì)胞，促進(jìn)其增殖和分化，延緩卵巢衰老過程。

基因編輯

基因編輯技術(shù)，尤其是CRISPR/Cas9技術(shù)，為治療卵巢衰老提供了一個(gè)非常有前景的途徑。通過精確地修改與卵巢衰老相關(guān)的基因，可以直接調(diào)節(jié)卵巢的衰老過程。

修復(fù)與衰老相關(guān)的基因：研究表明，某些基因（如p16INK4a、FoxO3）與細(xì)胞衰老密切相關(guān)。通過CRISPR技術(shù)精準(zhǔn)刪除或編輯這些基因，可能恢復(fù)卵巢細(xì)胞的正常功能，減緩衰老進(jìn)程。

激活長壽基因：例如，通過基因編輯技術(shù)激活一些與延緩衰老相關(guān)的基因（如SIRT1、Klotho、FOXO3等），有望延長卵巢的功能期并改善卵巢環(huán)境。

延長端粒

端粒是染色體末端的保護(hù)結(jié)構(gòu)，隨著細(xì)胞分裂而逐漸縮短，最終導(dǎo)致細(xì)胞老化和死亡。卵巢中的卵母細(xì)胞和支持細(xì)胞的端粒長度與卵巢衰老密切相關(guān)。因此，端粒延長成為延緩卵巢衰老的一種潛在方法。

端粒酶激活：端粒酶是一種能夠延長端粒長度的酶。通過激活端粒酶或利用端粒酶基因治療，理論上可以延緩卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞的衰老過程，維持卵巢的長期功能。

端粒保護(hù)物質(zhì)：一些天然化合物（如人參、綠茶中的多酚）被發(fā)現(xiàn)能通過抑制端?？s短或通過激活端粒酶來延緩衰老過程。

營養(yǎng)補(bǔ)劑

營養(yǎng)支持和補(bǔ)充對于減緩卵巢衰老至關(guān)重要。通過科學(xué)的營養(yǎng)干預(yù)，可以幫助維持卵巢的正常功能，延緩衰老。

抗氧化劑：卵巢衰老與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。補(bǔ)充抗氧化劑，如維生素C、維生素E、硒、輔酶Q10等，可以減少卵巢內(nèi)的氧化損傷，延緩卵泡衰退。研究還發(fā)現(xiàn)，某些植物提取物（如綠茶、葡萄籽提取物等）具有強(qiáng)大的抗氧化作用，有助于延緩卵巢衰老。

DHEA（脫氫表雄酮）：DHEA是一種天然的類固醇激素，隨著年齡的增長，其水平會(huì)逐漸下降。DHEA補(bǔ)充被認(rèn)為可以通過恢復(fù)體內(nèi)激素平衡，改善卵巢功能，特別是對于圍絕經(jīng)期女性，有助于提高卵巢對卵泡的支持能力。

卵巢保護(hù)補(bǔ)充劑：一些補(bǔ)充劑如胚胎生長因子（EGF）、抗衰老多肽、透明質(zhì)酸等，已被研究用于支持卵巢健康，增強(qiáng)卵巢細(xì)胞的修復(fù)能力，促進(jìn)卵巢微環(huán)境的恢復(fù)。

小分子藥物

近年來，小分子藥物的研發(fā)也為卵巢衰老的干預(yù)提供了新的方向。通過小分子藥物調(diào)控卵巢衰老的相關(guān)信號通路，可以在不涉及復(fù)雜手術(shù)或基因編輯的情況下，提供有效的治療方案。

Sirtuin激活劑：Sirtuins是一類與細(xì)胞壽命和衰老相關(guān)的酶。通過激活sirtuin家族成員（如SIRT1）的小分子藥物，能夠延緩卵巢細(xì)胞衰老過程，促進(jìn)卵巢功能恢復(fù)。

mTOR抑制劑：mTOR（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白）在調(diào)控細(xì)胞生長和衰老過程中起重要作用。通過抑制mTOR信號通路，能夠減緩衰老過程并改善卵巢健康。

05.

結(jié)語

針對卵巢衰老的干預(yù)措施不僅僅局限于某一方面，而是可以結(jié)合多種手段。例如，上述通過干細(xì)胞療法與基因編輯結(jié)合，既能修復(fù)卵巢功能，又能精準(zhǔn)調(diào)控衰老相關(guān)基因；同時(shí)，通過抗氧化劑、端粒延長、SIRT1激活等小分子藥物，可以進(jìn)一步優(yōu)化卵巢環(huán)境，減緩衰老進(jìn)程。多管齊下的綜合治療方案或許能為延緩卵巢衰老、提高生育能力提供全方位的解決方案。

不過，這些科學(xué)干預(yù)方法目前大多仍處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，但隨著技術(shù)的進(jìn)步和臨床驗(yàn)證的推進(jìn)，未來有望為女性生育健康提供新的治療選擇。