管理CAR-T細胞毒性的新策略
2025-02-08 點擊量：829
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CRS的核心機制是CAR-T細胞激活后釋放大量促炎因子（如IL-6、IFN-γ、GM-CSF），觸發(fā)巨噬細胞、單核細胞等免疫細胞的級聯(lián)反應，導致全身性炎癥。這一過程與惡性細胞死亡（如焦亡、壞死性凋亡）釋放的損傷相關分子模式（DAMPs）密切相關。例如，CAR-T攻擊腫瘤細胞時，GSDME介導的焦亡會釋放IL-1β等因子，進一步放大炎癥信號。 -03- 根據(jù)ASTCT共識指南，CRS和ICANS按嚴重程度分級管理：1-2級CRS以退熱、補液為主，托珠單抗僅在癥狀惡化時使用；3-4級CRS需聯(lián)合大劑量糖皮質激素（如地塞米松）及ICU支持。ICANS優(yōu)先使用皮質類固醇，托珠單抗因可能加重神經(jīng)毒性而被限制。 關于風險預測與預防性措施，包括以下三個方面： 通過化療或靶向藥降低腫瘤負荷，減少細胞因子釋放； -04- 設計可逆開關系統(tǒng)，通過光控或小分子調控CAR-T活性，實現(xiàn)“按需激活”； 設計低親和力CAR，減少過度激活風險，同時維持抗腫瘤效果； 設計雙靶點CAR，如CD19/BCMA雙靶向設計，降低抗原逃逸及脫靶毒性。 如Anakinra（IL-1受體拮抗劑）：針對難治性CRS，減少IL-1β介導的炎癥；Lenzilumab（抗GM-CSF抗體）：阻斷GM-CSF信號，顯著降低ICANS發(fā)生率；聯(lián)合免疫檢查點抑制劑：PD-1抗體與CAR-T聯(lián)用可增強療效，并縮短CRS持續(xù)時間。 如通過調控CAR-T細胞的線粒體功能或糖酵解途徑，減少炎癥因子分泌；敲除CAR-T細胞的炎癥相關基因（如IL-6、GM-CSF），或過表達抗炎因子（如IL-10）。 -05- CAR-T細胞毒性的管理已從“被動應對”轉向“主動預防與精準調控”?，F(xiàn)有策略通過分級干預顯著降低了重癥發(fā)生率，而新興的工程化設計、聯(lián)合療法及基因編輯技術則為徹底解決毒性問題提供了可能。未來，隨著對免疫微環(huán)境、細胞代謝通路的深入理解，CAR-T療法將邁向更安全、更持久的“下一代免疫治療”。 參考文獻：
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