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文章數(shù)量和被引次數(shù)的全球趨勢(shì)

國(guó)家/地區(qū)及機(jī)構(gòu)分析

本研究按干細(xì)胞治療和ED相關(guān)出版物數(shù)量對(duì)作者所在的國(guó)家或地區(qū)進(jìn)行排序。中國(guó)（192）和美國(guó)（187）在發(fā)表論文總數(shù)方面分別位居第一和第二位，占出版物總數(shù)的70%以上。同樣，H指數(shù)排名前2的國(guó)家也是美國(guó)（45）和中國(guó)（38）。上述結(jié)果表明，這兩個(gè)國(guó)家在該領(lǐng)域具有巨大的優(yōu)勢(shì)，發(fā)表了大量高質(zhì)量的文獻(xiàn)。至于平均每篇文章的引用次數(shù)（ACI），排名前3的國(guó)家分別是加拿大（64.9）、埃及（59.5）和比利時(shí)（40.5），表明這三個(gè)國(guó)家很早就參與了該領(lǐng)域的研究。

為了更清楚地反映合作關(guān)系，結(jié)合地理位置信息重新審視國(guó)家或地區(qū)的分布?？傮w而言，全球各國(guó)之間的合作緊密。美國(guó)與其他國(guó)家的合作強(qiáng)度最高，其次是中國(guó)。其中，合作最為密切的也是中國(guó)和美國(guó)，另外，歐洲目前是該領(lǐng)域的研究中心，合作最為頻繁。

由于作者和機(jī)構(gòu)需要資金進(jìn)行科研，資金的投入與國(guó)家在該領(lǐng)域的領(lǐng)先水平相關(guān)。如下表所示，國(guó)家自然科學(xué)基金資助的論文數(shù)量最多。前10個(gè)基金中有8個(gè)來(lái)自中國(guó)和美國(guó)，這與兩國(guó)在該領(lǐng)域的研究實(shí)力相符。

干細(xì)胞治療勃起功能障礙研究前 10 項(xiàng)基金

下表詳細(xì)列出了干細(xì)胞治療和ED相關(guān)出版物數(shù)量排名前10的機(jī)構(gòu)。美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校（42）排名第一，其ACI（48.1）和H指數(shù)（25）也名列前茅。緊隨其后的是幾所中國(guó)的機(jī)構(gòu)，如中山大學(xué)（26）、上海交通大學(xué)（24）和北京大學(xué)（21）。

值得一提的是，南京大學(xué)雖然發(fā)表的論文并不多（14），但它在A(yíng)CI（50.3）中排名第一，表明該機(jī)構(gòu)的文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間較早或質(zhì)量較高。此外，我們還對(duì)這些機(jī)構(gòu)進(jìn)行了可視化分析，以生成協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（上圖B）。加州大學(xué)舊金山分校仍然位于網(wǎng)絡(luò)的中心。中國(guó)的幾所機(jī)構(gòu)似乎起步較晚，這表明中國(guó)近年來(lái)取得了巨大的進(jìn)步，才取得了目前在該領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)。

干細(xì)胞治療 ED 研究成果產(chǎn)出最多的 10 家機(jī)構(gòu)

作者分析

按照干細(xì)胞治療和ED領(lǐng)域發(fā)表論文數(shù)量排名，前10位作者產(chǎn)出最高（下表）。前3位作者為林冠廷（35）、呂鐵峰（33）和林成勝（18）。這3位作者均來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校，其ACI和H指數(shù)均處于領(lǐng)先水平。10位作者中，6位來(lái)自美國(guó)，2位來(lái)自韓國(guó)，其余2位來(lái)自比利時(shí)和意大利。前10位作者中沒(méi)有一位是中國(guó)作者。這可能與中國(guó)研究的碎片化和作者影響力的不足有關(guān)。

對(duì)作者合作情況進(jìn)行可視化網(wǎng)絡(luò)分析和聚類(lèi)分析，反映作者間的合作和研究方向（下圖）。美國(guó)作者之間形成了學(xué)術(shù)小組，主要集中在脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC）的研究。中國(guó)的幾位作者與美國(guó)學(xué)術(shù)小組合作密切，如劉繼紅和辛忠誠(chéng)。韓國(guó)作者之間也形成了學(xué)術(shù)小組，主要集中在鏈脲佐菌素誘發(fā)的糖尿病大鼠的研究。

干細(xì)胞治療ED研究作者可視化結(jié)果。( A )作者合作可視化網(wǎng)絡(luò)分析。節(jié)點(diǎn)大小代表文章數(shù)量，顏色深淺代表文章平均出版年份。( B )作者合作聚類(lèi)分析。相同顏色代表一個(gè)聚類(lèi)。

期刊分析

下表列出了 干細(xì)胞治療和 ED 相關(guān)出版物數(shù)量排名前 10 的期刊。Journal of Sexual Medicine 的出版物數(shù)量（62）、ACI（38.2）和 H 指數(shù)（28）均排名第一，表明這是該領(lǐng)域研究的熱門(mén)期刊。其次是 International Journal of Impotence Research（28）、Andrology（20）、Asian Journal of Andrology（18）和 Translational Andrology and Urology（14），它們都是與泌尿外科和男科學(xué)相關(guān)的專(zhuān)業(yè)期刊。而且，這些期刊 2022 年的影響因子 (IF) 都略低，介于 2.5 到 5.5 之間，這可能受到男科學(xué)領(lǐng)域?qū)I(yè)期刊平均影響因子水平的限制。

發(fā)表 干細(xì)胞治療 和 ED 研究的十大期刊

參考文獻(xiàn)分析

下圖呈現(xiàn)了該領(lǐng)域高引用的參考文獻(xiàn)。引用強(qiáng)度最高的出版物發(fā)表于2010年，標(biāo)題為“注射脂肪組織來(lái)源的干細(xì)胞和干細(xì)胞裂解物可改善海綿體神經(jīng)損傷大鼠模型中勃起功能的恢復(fù)” ，該研究主要證明了ADSCs和細(xì)胞裂解物對(duì)CNI大鼠勃起功能的治療作用。將上述高引用的參考文獻(xiàn)進(jìn)行聚類(lèi)，共得到6個(gè)聚類(lèi)，即平滑肌、ADSCs、ED、冠狀動(dòng)脈疾病、神經(jīng)性陽(yáng)痿和內(nèi)皮功能障礙（下圖B）。大多數(shù)高引用的文獻(xiàn)與ADSCs的研究有關(guān)。

某篇文獻(xiàn)在一段時(shí)間內(nèi)被頻繁引用，表明該領(lǐng)域出現(xiàn)了新的突破或熱點(diǎn)，即引用量最高的前20篇參考文獻(xiàn)值得關(guān)注（上圖C）。其中引用量最高的一篇是“Mesenchymal stem cells alone or ex vivo gene modified with endothelial nitricoxide synthase reverse age-associated erectile dysfunction”，發(fā)表于2007年，強(qiáng)度為16.43；2008年至2012年。作者在這篇文章中指出，基因改造的間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為內(nèi)皮細(xì)胞（EC）和平滑肌細(xì)胞（SMC），最終改善老年大鼠的勃起功能。爆發(fā)強(qiáng)度排名第二和第三的參考文獻(xiàn)（強(qiáng)度=16.36和15.97；均來(lái)自2017年至2022年）均為干細(xì)胞治療根治性前列腺切除術(shù)后ED患者的臨床試驗(yàn)。

初步驗(yàn)證了干細(xì)胞在臨床治療ED患者中的有效性和安全性。引用爆發(fā)期于2022年結(jié)束的其余4篇參考文獻(xiàn)分別為2篇關(guān)于干細(xì)胞治療ED的臨床試驗(yàn)、1篇指南、和1篇綜述。以上結(jié)果表明，干細(xì)胞的臨床應(yīng)用近年來(lái)似乎受到了更多的關(guān)注。上圖中列出的其余參考文獻(xiàn)在參考文獻(xiàn)列表中有詳細(xì)說(shuō)明。

關(guān)鍵詞分析

關(guān)鍵詞是文章的關(guān)鍵信息，因此對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行了共現(xiàn)分析，如下圖A所示。出現(xiàn)頻率最高的5個(gè)關(guān)鍵詞分別為ED（343）、大鼠模型（116）、根治性前列腺切除術(shù)（83）、干細(xì)胞（74）和CNI（64），說(shuō)明大鼠是ED基礎(chǔ)研究中最常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，而CNI是ED的主要原因之一。

聚類(lèi)分析結(jié)果顯示，高頻關(guān)鍵詞被歸納為6個(gè)聚類(lèi)，分別是內(nèi)皮功能障礙、糖尿病、CNI、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、ED和平滑?。?span style="line-height:2em;text-decoration-style:solid;text-decoration-color:#333333;color:#B2A2C7;">圖B）。結(jié)合時(shí)間信息，對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行了時(shí)間軸可視化（圖C）。DM和CNI貫穿全文，說(shuō)明這兩個(gè)病因一直是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。對(duì) EC 和 SMC的研究將持續(xù)到2022年，這意味著陰莖海綿體中這兩個(gè)成分的正?；瘜?duì)勃起至關(guān)重要。

上圖顯示了引文爆發(fā)最強(qiáng)的前 20個(gè)關(guān)鍵詞。一氧化氮合酶 (NOS) 是出現(xiàn)最早、爆發(fā)強(qiáng)度最高、持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的關(guān)鍵詞。這種酶具有催化底物生成一氧化氮 (NO) 的能力，而一氧化氮直接啟動(dòng)和維持陰莖勃起。海綿體內(nèi)注射、體外沖擊波療法、干細(xì)胞治療和遞送的引文爆發(fā)持續(xù)到 2022 年，表明這些關(guān)鍵詞目前是焦點(diǎn)。海綿體內(nèi)注射仍然是將干細(xì)胞引入接受者體內(nèi)發(fā)揮治療作用的最重要方法。同時(shí)，體外沖擊波療法不僅可以激活陰莖局部干細(xì)胞/祖細(xì)胞，還可以與干細(xì)胞結(jié)合使用時(shí)提高干細(xì)胞的療效。

干細(xì)胞來(lái)源分析

考慮到治療中的干細(xì)胞可能來(lái)源于不同的物種或組織，因此手動(dòng)檢索原始文章以獲取干細(xì)胞來(lái)源的信息。共納入164篇關(guān)于外源性干細(xì)胞的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)文章，其中10篇使用了來(lái)自?xún)蓚€(gè)組織的干細(xì)胞，因此最終統(tǒng)計(jì)出174篇文章。 

在不同物種來(lái)源方面，大鼠來(lái)源的干細(xì)胞占所有干細(xì)胞的62.1%（108），其次是人來(lái)源的干細(xì)胞，占30.5%（53）（下圖A）。在不同組織來(lái)源方面，脂肪（48.3％，84）排在第一位，其次是骨髓（27.0％，47）和臍帶（8.0％，14）（下圖B）?；谶@些觀(guān)察，對(duì)干細(xì)胞的來(lái)源進(jìn)行了綜合分析（下圖C）。由于大鼠是探索 ED 最常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，大鼠脂肪（66）和大鼠骨髓（33）是干細(xì)胞的前兩個(gè)來(lái)源。人類(lèi)脂肪（16）、人類(lèi)臍帶（13）、人類(lèi)骨髓（12）和其他來(lái)源排名靠后。簡(jiǎn)而言之，無(wú)論是大鼠還是人類(lèi)來(lái)源，脂肪和骨髓仍然是干細(xì)胞治療中最常見(jiàn)的組織來(lái)源。此外，也有一些其他來(lái)源的應(yīng)用，例如肌肉和尿液。

討論

近年來(lái)，干細(xì)胞治療的研究成果不斷積累，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞治療對(duì)糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病和癌癥等多種疾病有治療作用。此外，干細(xì)胞治療在再生醫(yī)學(xué)中也發(fā)揮著重要作用。鑒于傳統(tǒng)治療方法對(duì)ED的局限性以及SCT的潛在作用，后者逐漸成為ED治療領(lǐng)域的焦點(diǎn)，并吸引了越來(lái)越多研究者的關(guān)注。

本文利用CiteSpace和VOSviewer對(duì)干細(xì)胞治療和ED領(lǐng)域的研究進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量和可視化分析，旨在對(duì)該領(lǐng)域的發(fā)展進(jìn)程、研究趨勢(shì)和研究熱點(diǎn)提供有價(jià)值的見(jiàn)解。基于對(duì)524篇原始研究和評(píng)論的分析，我們的結(jié)果顯示，涉及干細(xì)胞治療和ED的文獻(xiàn)逐年增加。以上信息表明干細(xì)胞治療是治療ED的候選方法，并且很可能成為未來(lái)ED再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵研究方向。

一般信息

中國(guó) (第一) 和美國(guó) (第二) 是有關(guān)干細(xì)胞治療與ED研究最多的兩個(gè)國(guó)家，科研投入同樣巨大。中國(guó)的實(shí)力可能稍遜一籌，起步晚，ACI和H指數(shù)略低，缺乏權(quán)威學(xué)者和高影響力文獻(xiàn)。此外，世界各國(guó)、機(jī)構(gòu)和學(xué)者之間，特別是中國(guó)和美國(guó)之間有著廣泛的聯(lián)系與合作。加州大學(xué)舊金山分校的呂鐵峰、林冠英和林成勝領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在該領(lǐng)域表現(xiàn)出色，發(fā)表了大量研究成果，其中不乏高影響力文獻(xiàn)，為該領(lǐng)域的發(fā)展做出了重要貢獻(xiàn)。

關(guān)于干細(xì)胞治療在ED中應(yīng)用的論文多發(fā)表在泌尿男科學(xué)的專(zhuān)業(yè)雜志上，如The Journal of Sexual Medicine、Andrology、Asian Journal of Andrology等。此外，近年來(lái)在其他領(lǐng)域期刊和綜合期刊上發(fā)表的高質(zhì)量文獻(xiàn)越來(lái)越多，表明科研界對(duì)該領(lǐng)域研究的廣泛認(rèn)可。

干細(xì)胞治療 ED 的機(jī)制

性刺激后，神經(jīng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中的NOS被激活，生成NO，NO擴(kuò)散至鄰近的平滑肌細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)Ca 2⁺濃度降低，最終導(dǎo)致血管擴(kuò)張和陰莖勃起。上述任何一個(gè)環(huán)節(jié)的損傷，都可能導(dǎo)致ED的發(fā)生。干細(xì)胞具有分化潛能，移植后可分化為神經(jīng)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，從而替代受損組織，保持穩(wěn)態(tài)功能。植入的干細(xì)胞還能以旁分泌的方式釋放大量生物活性因子，改善局部病理環(huán)境，加速組織修復(fù)。

但越來(lái)越多的研究表明，與細(xì)胞分化作用相比，旁分泌作用似乎是干細(xì)胞治療的主要機(jī)制。干細(xì)胞移植后只能檢測(cè)到少量干細(xì)胞，很難區(qū)分效應(yīng)細(xì)胞的恢復(fù)是由于干細(xì)胞的分化還是旁分泌作用。這些就是上述修復(fù)機(jī)制存在爭(zhēng)議的原因。此外，近年來(lái)外泌體研究的進(jìn)展發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞分泌的外泌體在陰莖組織修復(fù)中也發(fā)揮著重要作用。

與注射干細(xì)胞相比，外泌體具有穩(wěn)定性更高、無(wú)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、免疫原性更低等優(yōu)勢(shì)。干細(xì)胞分泌的外泌體似乎是研究ED的一個(gè)有前途的新方向。

提高干細(xì)胞移植療效

與原始干細(xì)胞相比，人們已經(jīng)探索了各種方法來(lái)提高S干細(xì)胞治療ED的療效。已經(jīng)建立了通過(guò)基因改造干細(xì)胞來(lái)制造工程干細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞功能的方法。過(guò)表達(dá)一系列生長(zhǎng)因子的干細(xì)胞都對(duì)勃起功能的恢復(fù)有益。某些microRNA的表達(dá)也會(huì)影響干細(xì)胞的活性；因此，調(diào)節(jié)干細(xì)胞中特定microRNA的水平是另一種可行的策略。

移植后細(xì)胞保留、細(xì)胞分化和細(xì)胞旁分泌效應(yīng)的增強(qiáng)是上述工程干細(xì)胞發(fā)揮強(qiáng)大作用的機(jī)制。新型生物材料的研究和應(yīng)用為干細(xì)胞在ED領(lǐng)域的發(fā)展帶來(lái)了新的機(jī)遇。當(dāng)與水凝膠、支架和磁性納米粒子等材料結(jié)合時(shí)，干細(xì)胞在陰莖海綿體中的保留時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)。此外，干細(xì)胞與現(xiàn)有療法（如沖擊波療法和某些藥物）相結(jié)合也可能有效。綜合管理上述方法通常能發(fā)揮強(qiáng)大的治療效果。

臨床試驗(yàn)

雖然目前對(duì)干細(xì)胞治療與ED的研究主要集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，但仍有一些臨床試驗(yàn)探討干細(xì)胞治療ED的有效性和安全性。在檢索到的15項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究中使用的干細(xì)胞類(lèi)型多樣，大多數(shù)患者發(fā)展為DMED和CNI-ED。

所有研究都表明患者在SCT期間沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或沒(méi)有增加嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。在這些臨床研究中，干細(xì)胞治療對(duì)ED發(fā)揮了良好的治療作用。除了那些患有海綿體神經(jīng)嚴(yán)重受損的尿失禁患者外，幾乎所有患者的勃起功能都得到了改善。研究規(guī)模小、隨訪(fǎng)期短是目前研究的弱點(diǎn)。仍需要高質(zhì)量、大規(guī)模、長(zhǎng)期的臨床研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估向臨床ED患者推廣干細(xì)胞治療的可行性。

未解決的問(wèn)題

盡管 干細(xì)胞對(duì) ED 的治療效果已得到證實(shí)，但仍有一些問(wèn)題尚不清楚。由于干細(xì)胞治療的隨訪(fǎng)時(shí)間有限（動(dòng)物為 2-4 個(gè)月，患者最長(zhǎng)為 12 個(gè)月），移植后干細(xì)胞的長(zhǎng)期效果仍不清楚。海綿體內(nèi)注射是主要的給藥途徑，但也存在其他幾種方法，包括靜脈注射、損傷海綿體神經(jīng)蓋和前列腺周?chē)踩?。每種給藥方法都有自己的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。因此，確定理想的給藥途徑具有挑戰(zhàn)性。此外，最佳注射時(shí)間、注射細(xì)胞數(shù)量、注射頻率以及使用自體或同種異體細(xì)胞尚未明確，需要通過(guò)進(jìn)一步研究確定。

本文通過(guò)對(duì)干細(xì)胞治療與ED相關(guān)研究的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)和可視化分析，對(duì)干細(xì)胞治療在ED領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀和前沿進(jìn)行了科學(xué)、全面、系統(tǒng)的分析。干細(xì)胞治療在ED領(lǐng)域的研究正在蓬勃發(fā)展，受到越來(lái)越多的關(guān)注。全球不同國(guó)家、機(jī)構(gòu)和作者之間的合作非常廣泛，共同推動(dòng)了該領(lǐng)域的發(fā)展。本文為干細(xì)胞治療治療ED的臨床前和臨床研究提供了理論參考和指導(dǎo)。

編譯：摩西 | 編輯：暖風(fēng)