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展望2025：未來3~5年內(nèi)會(huì)有大批干細(xì)胞藥物的批準(zhǔn)上市

2025-02-08 點(diǎn)擊量：835

干細(xì)胞是一類具有多向分化潛能和自我更新能力的原始未分化細(xì)胞，具有再生人體各種組織和器官的潛在功能。根據(jù)分化潛能和來源不同，可將干細(xì)胞大致分為成體干細(xì)胞（ASCs）、胚胎干細(xì)胞（ESCs）和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）。全球干細(xì)胞研究無論是干細(xì)胞藥物的上市數(shù)量，還是各個(gè)階段的臨床研究均呈增加的趨勢(shì)。

2025年1月3日，國務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于全面深化藥品醫(yī)療器械監(jiān)管改革促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的意見》?！兑庖姟穼?duì)深化醫(yī)藥監(jiān)管改革，加速臨床急需細(xì)胞與基因治療藥品等審批上市等提出具體要求

2025年1月2日，國家藥監(jiān)局通過優(yōu)先審評(píng)審批程序附條件批準(zhǔn)艾米邁托賽注射液上市，用于治療14歲以上消化道受累為主的激素治療失敗的急性移植物抗宿主病。作為我國首款批準(zhǔn)上市的干細(xì)胞治療藥品，對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展意義深遠(yuǎn)。

1.全球干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)研發(fā)進(jìn)展

干細(xì)胞治療一直是生命科學(xué)最受重視的前沿領(lǐng)域之一，近年來干細(xì)胞治療研究發(fā)展迅速，為組織器官修復(fù)與再生、解決重大難治性疾病帶來了希望。目前全球每年有大量新增臨床研究項(xiàng)目，整體呈上升趨勢(shì)。

截至2023年10月25日，用“stem cell”作為關(guān)鍵詞，在ClinicalTrials.gov 網(wǎng)站檢索到9988項(xiàng)登記注冊(cè)的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究，主要分布在北美、歐洲和東亞等地區(qū)，全球干細(xì)胞臨床研究呈現(xiàn)出明顯的“一超多強(qiáng)”格局。

按國家和地區(qū)統(tǒng)計(jì)，全球干細(xì)胞臨床研究排名前3的國家或地區(qū)分別是美國（4614項(xiàng)）、歐洲（2410項(xiàng)）和中國（1219項(xiàng)），加拿大、韓國、日本等國家的臨床研究也比較活躍。

全球干細(xì)胞臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況顯示，目前32.9%干細(xì)胞臨床試驗(yàn)處于早期階段，Ⅱ期臨床試驗(yàn)比例為42.3%，Ⅲ期臨床試驗(yàn)占9.4%，Ⅳ期臨床試驗(yàn)僅占2.6%。

隨著干細(xì)胞基礎(chǔ)科研與臨床轉(zhuǎn)化的突破，國際上干細(xì)胞產(chǎn)品的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)逐漸豐富，至今已有10余個(gè)干細(xì)胞產(chǎn)品按照藥品上市（表1）。

適應(yīng)癥包括膝關(guān)節(jié)軟骨缺損、移植物抗宿主病（GVHD）、克羅恩病并發(fā)肛瘺、遺傳性或獲得性造血系統(tǒng)疾病、退行性關(guān)節(jié)炎和膝關(guān)節(jié)軟骨損傷等疾病。在獲批上市的干細(xì)胞藥物中，一半以上是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療產(chǎn)品。

由于研發(fā)技術(shù)的日趨成熟，iPSC的臨床研究數(shù)量仍很少。根據(jù)“ClinicalTrials.gov”數(shù)據(jù)庫的檢索結(jié)果，截至2024年11月底，有關(guān)iPSC的臨床試驗(yàn)有187項(xiàng)（按注冊(cè)號(hào)）。

自2015年開始，iPSC相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)量有顯著提升，于2018年達(dá)到峰值并有所回落，到2022年臨床試驗(yàn)數(shù)量再度增長(zhǎng)，為15個(gè)，2023年以來，已有26個(gè)iPSC相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊(cè)。

全球iPSC相關(guān)臨床試驗(yàn)大部分處于Ⅰ期臨床及臨床前階段，進(jìn)展最快的是由Cynata Therapeutics開發(fā)的用于骨關(guān)節(jié)炎治療的iPSC誘導(dǎo)的MSC，該產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

2. 國內(nèi)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的研發(fā)進(jìn)展

我國細(xì)胞治療的監(jiān)管思路幾經(jīng)變化，干細(xì)胞治療經(jīng)歷了在“藥品”和“醫(yī)療技術(shù)”兩種監(jiān)管歸口之間轉(zhuǎn)換的過程，阻礙了我國干細(xì)胞的發(fā)展進(jìn)程。

目前，我國現(xiàn)行的干細(xì)胞產(chǎn)品采用雙軌制進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理：（1）臨床研究：以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主體，實(shí)行干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和項(xiàng)目的雙備案；（2）臨床試驗(yàn)：以上市銷售為目的的干細(xì)胞產(chǎn)品，則需向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心申請(qǐng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)時(shí)可將已獲得的臨床研究結(jié)果作為技術(shù)性申報(bào)資料提交用于支持藥品評(píng)價(jià)，完成注冊(cè)臨床試驗(yàn)的探索性和確證性試驗(yàn)后，再提交上市申請(qǐng)。

近年來國家政府認(rèn)識(shí)到細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的廣闊應(yīng)用前景，將其納入生物醫(yī)藥領(lǐng)域重點(diǎn)支持和發(fā)展的方向。

2019年4月，國家藥品監(jiān)督管理局啟動(dòng)中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃，將細(xì)胞和基因治療納入監(jiān)管科學(xué)研究的重點(diǎn)領(lǐng)域。

2021年“干細(xì)胞研究與器官修復(fù)”被列為“十四五”國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃首批啟動(dòng)重點(diǎn)專項(xiàng)任務(wù)。進(jìn)入“十四五”時(shí)期以來，我國干細(xì)胞新藥研發(fā)以全新的速度前進(jìn)。

截至2023年12月，根據(jù)CDE最新數(shù)據(jù)，我國干細(xì)胞新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND）獲批共計(jì)69項(xiàng)，其中58項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞、7項(xiàng)iPSC和4項(xiàng)胚胎干細(xì)胞。

IND涉及適應(yīng)證包括骨關(guān)節(jié)炎、缺血性腦卒中、移植物抗宿主病、炎癥性腸病、糖尿病足潰瘍、克羅恩病并發(fā)肛瘺、特發(fā)性肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、強(qiáng)直性脊柱炎、燒傷、重度狼瘡性腎炎和腫瘤等適應(yīng)證。目前國內(nèi)尚無干細(xì)胞產(chǎn)品批準(zhǔn)上市。國內(nèi)干細(xì)胞臨床研究備案機(jī)構(gòu)已達(dá)130多家，備案項(xiàng)目100多項(xiàng)。

參與臨床研究的干細(xì)胞類型包括間充質(zhì)干細(xì)胞（包括iPSC來源）、神經(jīng)干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、誘導(dǎo)分化細(xì)胞以及單能干細(xì)胞，在各類免疫失調(diào)性疾病、組織退行性疾病、移植物排斥反應(yīng)、肝硬化和糖尿病等多種適應(yīng)癥開展臨床研究。

分別對(duì)干細(xì)胞國內(nèi)IND獲批項(xiàng)目的適應(yīng)癥、細(xì)胞來源和獲批研究單位的地區(qū)分布進(jìn)行分析，更全面了解國內(nèi)干細(xì)胞藥物的研發(fā)熱點(diǎn)、臨床開發(fā)方向和研發(fā)的優(yōu)勢(shì)地區(qū)，指導(dǎo)干細(xì)胞藥物特別是間充質(zhì)干細(xì)胞藥物的開發(fā)。

間充質(zhì)干細(xì)胞IND獲批項(xiàng)目已采用的組織來源有臍帶、脂肪、骨髓和胎盤等，臍帶來源占比最大，達(dá)78%；脂肪來源占9%；骨髓來源占7%，其余為胎盤、羊膜、宮血和牙髓來源。

從干細(xì)胞IND獲批適應(yīng)癥分布（圖1）來看，疾病類型分布占比排名前3位的分別為呼吸系統(tǒng)疾病（15項(xiàng)）、骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)疾?。?2項(xiàng)）和免疫系統(tǒng)疾病（12項(xiàng)），分別占比為22%、17%和17%。

▲圖：干細(xì)胞新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND）獲批項(xiàng)目適應(yīng)癥分布

總之，干細(xì)胞藥物作為新興的藥物類型，是國家大力支持的新興產(chǎn)業(yè)類型，是藥物產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型和提升的重要一環(huán)，具有同步甚至領(lǐng)先世界的潛力。相信干細(xì)胞藥物的產(chǎn)業(yè)化隨著基礎(chǔ)研究的深入，工業(yè)界研發(fā)人員的不懈努力，根據(jù)目前臨床注冊(cè)數(shù)量，在未來3~5年內(nèi)會(huì)有大批量干細(xì)胞藥物的批準(zhǔn)上市。