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同種異體NK細(xì)胞治療實(shí)體瘤的臨床研究進(jìn)展

2025-02-08 點(diǎn)擊量：800

導(dǎo)語(yǔ)：NK細(xì)胞被稱為免疫“第一道防線”，在癌癥免疫療法中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。同種異體NK細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域取得的進(jìn)展引人注目，給患者帶來(lái)了新的治療希望。本文就同種異體NK細(xì)胞治療實(shí)體瘤臨床研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

免疫“第一道防線”--NK細(xì)胞

NK細(xì)胞（natural killer cell），又稱自然殺傷性細(xì)胞，是先天性免疫的核心功能細(xì)胞，被認(rèn)為是人體健康的“第一道防線”。NK細(xì)胞廣泛分布于人體多個(gè)器官：骨髓、肺、淋巴結(jié)、外周血、脾臟和肝臟等。近年，因其在腫瘤免疫治療中的巨大潛力而備受關(guān)注。

NK細(xì)胞的殺傷功能主要依賴以下四種作用機(jī)制：

? 穿孔素和顆粒酶介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用；

? 通過(guò)死亡受體介導(dǎo)的途徑（如 FasL/Fas）觸發(fā)靶細(xì)胞死亡；

? 通過(guò)分泌趨化因子和細(xì)胞因子（如IFN-γ）來(lái)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能；

? 抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）。

NK細(xì)胞在癌癥免疫療法中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：無(wú)需事先致敏即可靶向和消除腫瘤細(xì)胞，能第一時(shí)間“查殺”異常細(xì)胞。但腫瘤術(shù)后、晚期腫瘤患者往往由于腫瘤微環(huán)境、常規(guī)治療（如手術(shù)、放化療）等原因，自身NK細(xì)胞數(shù)量不足，NK細(xì)胞功能已大大削弱。

研究表明，NK細(xì)胞活性與腫瘤患者預(yù)后息息相關(guān)。因此，給予腫瘤患者健康供體來(lái)源的NK細(xì)胞，此治療策略迅速為腫瘤患者補(bǔ)充NK細(xì)胞，可能有效抑制腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

同種異體NK細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)主要包括：

? 以多種機(jī)制識(shí)別腫瘤，從而減少抗原逃避失敗的可能性；

? 細(xì)胞來(lái)源廣泛，包括外周血、臍帶血、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等；

? “現(xiàn)貨型”的NK細(xì)胞可立即使用，節(jié)省數(shù)周自體細(xì)胞的制備時(shí)間；

? HLA-KIR錯(cuò)配機(jī)制，相對(duì)自體NK更強(qiáng)的腫瘤殺傷活性；

? 安全性較高，無(wú)GvHD。

同種異體NK細(xì)胞治療實(shí)體瘤的臨床研究進(jìn)展

No.1

胃癌

2021年3月，《Medicine》報(bào)道了1例胃印戒細(xì)胞癌患者經(jīng)過(guò)同種異體NK細(xì)胞輔助治療后的臨床獲益情況。

圖1 研究結(jié)果發(fā)表于《Medicine》

胃印戒細(xì)胞癌屬于低分化腺癌，惡性程度高、預(yù)后較差，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，需引起重視。此類患者迫切需要一種新的術(shù)后輔助治療手段來(lái)改善臨床結(jié)果。

該病例為41歲晚期胃印戒細(xì)胞癌（T4aN3aM0，IIIc期）女性患者，接受胃根治性切除術(shù)，術(shù)后給予奧沙利鉑聯(lián)合替加富化療6周期。經(jīng)治療，腫瘤標(biāo)志物CA72-4水平顯著下降。但3個(gè)月后，CA72-4水平迅速上升至86.34 U/mL。CA72-4是胃癌患者最敏感、最特異的腫瘤標(biāo)志物，CA72-4水平高提示可能有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。為預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，患者開始接受每年3次的NK細(xì)胞治療。在后續(xù)的隨訪中，CA72-4水平迅速下降恢復(fù)至正常，腹部CT亦未發(fā)現(xiàn)異常。截至最后一次隨訪，患者已實(shí)現(xiàn)46個(gè)月的無(wú)病生存。

圖2 患者的治療及隨訪經(jīng)過(guò)

本病例報(bào)告表明，同種異體NK細(xì)胞輔助聯(lián)合術(shù)后化療治療胃印戒細(xì)胞癌患者，在預(yù)防胃癌復(fù)發(fā)和延長(zhǎng)生存期方面具有較大潛力。

No.2

卵巢癌

案例一

2017年2月，《Molecular And Clinical Oncology》報(bào)道了1例較大腫塊的卵巢癌患者經(jīng)過(guò)同種異體NK細(xì)胞治療后的臨床獲益情況。

圖3 研究結(jié)果發(fā)表于《Molecular And Clinical Oncology》

卵巢癌是最致命的婦科惡性腫瘤，近75%的患者被診斷為晚期。盡管60%~80% 的患者在手術(shù)聯(lián)合化療后達(dá)到完全緩解，但約60%的患者在兩年內(nèi)復(fù)發(fā)，超過(guò)50% 的患者出現(xiàn)化療耐受，五年生存率僅為30%。

該病例為一名60歲診斷為卵巢癌伴大量腹水的婦女，且不能進(jìn)食或行走，預(yù)期生存期小于1個(gè)月。為改善患者的生活質(zhì)量，患者在3個(gè)月內(nèi)接受了6次同種異體NK細(xì)胞免疫治療，腫瘤標(biāo)志物CA-125水平明顯下降（從11,270降至580 U/ml）。此外，CT顯示腹部腫塊明顯減小，腹水的癥狀也得到了緩解。NK細(xì)胞療法延長(zhǎng)了該患者近一年的生存時(shí)間，幾乎沒有發(fā)生治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

圖4 CT顯示NK細(xì)胞輸注后病變消退（A：治療前；B：治療后）

圖5 在NK細(xì)胞治療后0、18、32、46、136和180天的CA-125水平

本病例報(bào)告表明，同種異體NK細(xì)胞在延長(zhǎng)卵巢癌患者生存期方面具有較大潛力。

案例二

此方向目前亦有一項(xiàng)關(guān)于外周血來(lái)源的同種異體NK細(xì)胞治療難治性或復(fù)發(fā)性卵巢癌的安全性和有效性的I期臨床研究，其初步數(shù)據(jù)在2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上披露。

圖6 2023年ASCO年會(huì)上公布同種異體nk細(xì)胞治療卵巢癌的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

4例多線治療失敗的晚期卵巢癌患者，其中1例接受低劑量治療的患者在3個(gè)療程后實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR）。連續(xù)接受NK細(xì)胞治療后，腫瘤病灶繼續(xù)縮小，最佳療效達(dá)到病灶縮小60%。4例受試者治療隨訪期間未發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和移植物抗宿主?。?/span>GvHD）。

以上兩項(xiàng)研究結(jié)果表明，同種異體NK細(xì)胞治療卵巢癌具有良好的安全性和初步療效。

No.3

肺癌

肺癌是最常見的惡性腫瘤，其中約80%為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其5年生存率僅為15%。近兩年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)疑是最成功的腫瘤免疫療法，并已改變NSCLC的治療前景，但其僅對(duì)20%~30%的患者起效。基于前期研究，研究人員發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞與檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合可提高NK細(xì)胞的抗腫瘤作用，兩者強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，將成為提升腫瘤患者生存期的理想治療組合。

2020年5月，《The Journal of Clinical Investigation》上發(fā)表了同種異體NK細(xì)胞聯(lián)合PD-1（帕博利珠單抗）在接受過(guò)一線治療的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的研究結(jié)果。研究中共招募109例PD-L1高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)分為A組（55例）接受NK細(xì)胞聯(lián)合PD-1、B組（54例）僅接受PD-1治療。

圖7 研究結(jié)果發(fā)表于《The Journal of Clinical Investigation》

1）客觀緩解率（ORR）提升

研究總體ORR為27.5%，其中A組（36.4%）的ORR顯著優(yōu)于B組（18.5%），具有顯著性差異（P＜0.05）。

圖8 NK細(xì)胞聯(lián)合PD-1治療NSCLC患者客觀緩解率數(shù)據(jù)

2）總生存期（OS）延長(zhǎng)

A組患者的中位OS顯著長(zhǎng)于B組患者：15.5個(gè)月 vs 13.3個(gè)月。此外，接受多個(gè)療程N(yùn)K細(xì)胞輸注的患者的中位OS（18.5個(gè)月）顯著長(zhǎng)于單療程N(yùn)K細(xì)胞輸注的患者（13.5個(gè)月）。

圖9 NK細(xì)胞聯(lián)合PD-1治療NSCLC患者總生存期數(shù)據(jù)

3）無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)

A組患者的中位PFS顯著優(yōu)于B組患者：6.5個(gè)月 vs 4.3個(gè)月。

圖10 NK細(xì)胞聯(lián)合PD-1治療NSCLC患者無(wú)進(jìn)展生存期期數(shù)據(jù)

以上研究數(shù)據(jù)顯示，NK細(xì)胞療法聯(lián)合PD-1治療策略為晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)顯著的臨床獲益。

結(jié)語(yǔ)

在抗腫瘤領(lǐng)域，同種異體NK細(xì)胞療法成效不斷顯現(xiàn)，從現(xiàn)有披露的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可見同種異體NK細(xì)胞療法在提高惡性腫瘤患者生存質(zhì)量方面有不錯(cuò)的表現(xiàn)，相信隨著未來(lái)研究的不斷深入，同種異體NK細(xì)胞療法或?qū)⒊蔀楣タ藢?shí)體瘤的新希望。

參考文獻(xiàn)：

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