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這種類型的CAR - T細胞療法（稱為自體療法）的一個主要限制是，這些細胞是從患者身上提取的，必須定制成一種治療方法。這就要求患者等待，直到他們的細胞被修改為可以輸注——這是他們可能沒有的寶貴時間。

現(xiàn)在，在紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSK）進行的一項研究表明，一項新的進展使使用由健康捐贈者提供并儲存的現(xiàn)成CAR - T細胞成為可能，這樣患者一需要就可以隨時準備好。該研究確定了一種修改供體CAR - T細胞的方法，稱為同種異體CAR - T細胞，這樣它們就不會被接受它們的患者排斥，并將持續(xù)對抗癌癥。

這種新方法包括給CAR - T細胞配備一種叫做Nef的蛋白質(zhì)。研究人員表明，將Nef插入供體CAR - T細胞中可以使細胞存活，并在小鼠癌癥模型中保持效力。

”這可能是朝著創(chuàng)造安全有效的同種異體CAR - T細胞邁出的重要一步，這將大大增加從這種免疫療法中受益的患者數(shù)量。”該研究的第一作者Karlo Perica博士說。

這項發(fā)表在《自然》雜志上的研究是在CAR-T細胞療法的先驅Michel Sadelain博士的實驗室進行的。（Sadelain于2024年秋天離開了MSK。）

利用病毒研究細胞如何躲避免疫攻擊

這項研究建立在近年來Sadelain實驗室取得的重要技術進步的基礎上?？茖W家們知道，病毒在進入人體并感染細胞后，有一系列工具可以逃避或抵御免疫攻擊。（當病毒侵入細胞時，它必須使細胞存活足夠長的時間，以便病毒利用細胞的機制復制自己。）

Perica博士說：“我們想了解免疫系統(tǒng)的哪些成分可能會導致供體CAR - T細胞的排斥，以及不同的病毒蛋白如何找到解決方法。我們認為，這些已經(jīng)入侵細胞數(shù)千年的病毒，可以教會我們?nèi)绾伪苊饷庖邫z測，并保持被它們?nèi)肭值募毎婊?。?/p>

為了確定提供最多保護的病毒蛋白，研究人員使用了Sadelain實驗室開發(fā)的先進工具。通過使用一種被稱為CRISPR的基因編輯工具，他們可以在CAR- T細胞基因組中被稱為TRAC位點的精確區(qū)域插入不同的病毒蛋白。

以這種方式制造的CAR - T細胞具有一些顯著的特性。它們能長時間保持抗癌能力。此外，在TRAC位點插入一種蛋白質(zhì)會取代一種受體，這種受體會導致供體T細胞攻擊受體的組織——這就是所謂的移植物抗宿主病。

研究人員在含有人類免疫細胞的小鼠模型中測試了不同的CAR - T細胞，從而有可能看到哪種病毒蛋白使細胞在這種環(huán)境下存活得最好。

Nef有助于CAR - T細胞存活

顯而易見的贏家是一種叫做Nef的蛋白質(zhì)，它被HIV病毒用來逃避免疫系統(tǒng)的檢測。它通過兩種方式起作用：首先，它減少了CAR - T細胞表面一種叫做HLA-I的蛋白質(zhì)。正常情況下，HLA-I對免疫系統(tǒng)來說是一個危險信號，表明出了問題，并會招致攻擊——減少HLA-I有助于細胞不被發(fā)現(xiàn)。此外，Nef還有助于防止CAR - T細胞中的一種稱為細胞凋亡的細胞自殺形式。

“這兩種機制結合起來表明，Nef非常適合制造強大的同種異體CAR - T細胞?！?/p>

希望在某一時刻開始在臨床試驗中測試這些CAR-T細胞。MSK已經(jīng)在測試現(xiàn)成的CAR - T細胞治療多發(fā)性骨髓瘤，盡管這種治療需要免疫抑制藥物作為治療的一部分。這一新的進展可能會創(chuàng)造出現(xiàn)成的CAR - T細胞，不需要深度免疫抑制，而深度免疫抑制會增加感染等副作用的風險。

供體CAR - T細胞的好處

同種異體CAR-T細胞可以為對抗癌癥提供額外的優(yōu)勢。癌癥患者往往年齡較大，并且經(jīng)常接受化療等會削弱免疫細胞的治療。相比之下，同種異體T細胞可能來自更年輕、更健康的供體，這使得經(jīng)過修飾的細胞更有可能在輸注后存活下來。

“Sadelain博士實驗室的多項發(fā)現(xiàn)使我們離擁有CAR - T細胞的那一天更近了一步，我們可以毫不拖延地將CAR - T細胞提供給患者。消除制造個性化CAR - T細胞的需求將使這種治療更廣泛地獲得，更便宜?！?/p>