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免疫系統(tǒng)的衰老問(wèn)題一直是醫(yī)學(xué)和生物學(xué)研究中的熱門話題。免疫系統(tǒng)不僅在抵御外來(lái)病原體、預(yù)防感染和癌癥方面起著關(guān)鍵作用，還與人體的長(zhǎng)期健康和壽命息息相關(guān)。隨著年齡增長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)的防御能力逐漸減弱，特別是在70歲以上的人群中，這種免疫功能的下降表現(xiàn)得尤為顯著。

老年人的免疫系統(tǒng)衰退被稱為“免疫衰老”（immunosenescence），其特征包括適應(yīng)性免疫功能的削弱，先天免疫功能的過(guò)度激活，以及身體對(duì)新感染和疫苗的反應(yīng)變差。這一現(xiàn)象不僅導(dǎo)致老年人更容易感染疾病，還使他們?cè)诨忌习┌Y、自體免疫疾病等健康問(wèn)題時(shí)，康復(fù)的速度減緩，嚴(yán)重時(shí)甚至增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

多年來(lái)，研究人員一直試圖深入了解免疫系統(tǒng)衰老背后的具體機(jī)制。早期研究集中在免疫細(xì)胞生成減少以及T細(xì)胞、B細(xì)胞等適應(yīng)性免疫細(xì)胞的逐漸衰退。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞（HSCs）的功能衰退可能是免疫衰老的核心驅(qū)動(dòng)力之一。HSCs負(fù)責(zé)生成所有的血液細(xì)胞，包括免疫系統(tǒng)的細(xì)胞。在年輕的免疫系統(tǒng)中，HSCs能夠保持平衡，生成適當(dāng)數(shù)量的髓系細(xì)胞（如粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）和淋巴系細(xì)胞（如T細(xì)胞和B細(xì)胞）。然而，隨著年齡增長(zhǎng)，HSCs的分化潛力逐漸向髓系細(xì)胞偏移，導(dǎo)致髓系細(xì)胞生成過(guò)度，而淋巴系細(xì)胞的生成則逐步減少。

這一發(fā)現(xiàn)為抗衰老領(lǐng)域的研究提供了新的方向。科學(xué)家們開(kāi)始集中探討如何通過(guò)調(diào)節(jié)HSCs的分化模式來(lái)恢復(fù)免疫系統(tǒng)的平衡，延緩免疫衰老，并提高老年人對(duì)疾病的抵抗力。正是在這樣的研究背景下，南加州大學(xué)的干細(xì)胞科學(xué)家Rong Lu及其團(tuán)隊(duì)在2023年于《細(xì)胞與分子免疫學(xué)》期刊上發(fā)表了開(kāi)創(chuàng)性的研究，題為“Age-associated imbalance in immune cell regeneration varies across individuals and arises from a distinct subset of stem cells”。這項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)小鼠模型的大規(guī)模單細(xì)胞RNA測(cè)序，首次揭示了造血干細(xì)胞異質(zhì)性在推動(dòng)個(gè)體免疫老化過(guò)程中的核心作用，并為延緩免疫衰老提供了新的潛在靶點(diǎn)。

免疫系統(tǒng)的老化：從髓系到淋巴系的失衡

免疫系統(tǒng)老化的表現(xiàn)往往與髓系細(xì)胞（如粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）生成增加，淋巴系細(xì)胞（如T細(xì)胞和B細(xì)胞）生成減少密切相關(guān)。隨著先天免疫細(xì)胞的增多，適應(yīng)性免疫功能衰退，導(dǎo)致老年人更易罹患感染、癌癥及免疫系統(tǒng)失調(diào)的疾病。這種免疫失衡的現(xiàn)象可以用一句古話形容：“年年歲歲花相似，歲歲年年人不同”，盡管每個(gè)人都會(huì)經(jīng)歷衰老，但免疫系統(tǒng)老化的速度和方式因人而異。

Rong Lu團(tuán)隊(duì)通過(guò)精細(xì)分析發(fā)現(xiàn)，即便是在相同遺傳背景和生長(zhǎng)條件下飼養(yǎng)的小鼠，個(gè)體之間的免疫系統(tǒng)老化程度也存在顯著差異。通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序，研究揭示了30%至40%的小鼠造血干細(xì)胞在老化過(guò)程中表現(xiàn)出髓系生成偏向，導(dǎo)致了更多的*先天免疫細(xì)胞生成，而不是*適應(yīng)性免疫細(xì)胞。髓系細(xì)胞的增加可能加速免疫系統(tǒng)老化，導(dǎo)致髓系白血病等與衰老相關(guān)的疾病。這一過(guò)程的核心是干細(xì)胞亞群的分化傾向發(fā)生了變化，直接推動(dòng)了免疫平衡的失調(diào)。

不同個(gè)體的免疫衰老開(kāi)始時(shí)間不同

*編者注：先天免疫是快速且廣泛的免疫反應(yīng)，但缺乏特異性和記憶功能，主要依賴巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等來(lái)迅速應(yīng)對(duì)病原體。

適應(yīng)性免疫則反應(yīng)較慢，但能夠針對(duì)特定病原體作出強(qiáng)大的反應(yīng)，且具備記憶功能，依靠T細(xì)胞和B細(xì)胞在未來(lái)快速識(shí)別并清除相同病原體。

這兩種免疫反應(yīng)相輔相成，共同構(gòu)建了機(jī)體對(duì)外界病原體的強(qiáng)大防御系統(tǒng)。

早衰與延遲衰老的比較

在這項(xiàng)研究中，研究人員首次詳細(xì)探討了不同小鼠的免疫系統(tǒng)老化速度差異。到30個(gè)月齡時(shí)，小鼠之間的免疫老化表現(xiàn)出明顯的差異。一些早衰的小鼠中，髓系細(xì)胞數(shù)量相對(duì)于適應(yīng)性免疫細(xì)胞大幅增加，表現(xiàn)出免疫功能的快速衰退。而另一組延遲衰老的小鼠則能夠維持先天免疫細(xì)胞與適應(yīng)性免疫細(xì)胞之間的平衡，這使得其免疫系統(tǒng)保持了較長(zhǎng)時(shí)間的功能性和健康狀態(tài)。

研究者Anna Nogalska及其團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因表達(dá)譜的分析，揭示了特定基因在推動(dòng)髓系細(xì)胞生成中的關(guān)鍵作用。例如，*Itga2b和Gata1等基因在早衰小鼠中顯著上調(diào)，這些基因的活躍直接促進(jìn)了髓系細(xì)胞的生成，減少了適應(yīng)性免疫細(xì)胞的生成。

免疫衰老開(kāi)始的變化與 HSC 的不同基因表達(dá)特征有關(guān)

*編者注：Itga2b（integrin subunit alpha 2b，整合素αIIb亞基）基因編碼的是一種整合素蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)主要在血小板和巨核細(xì)胞中表達(dá)。整合素是一類細(xì)胞表面的黏附分子，能夠幫助細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)或其他細(xì)胞相互作用。

在免疫老化相關(guān)的研究中，Itga2b的異常表達(dá)與髓系細(xì)胞的分化增加有關(guān)。髓系細(xì)胞如粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞類型，過(guò)度生成這些細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失衡，適應(yīng)性免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞）減少，從而加速免疫老化。

Gata1基因編碼的是一種轉(zhuǎn)錄因子，即GATA1蛋白。它屬于GATA家族的轉(zhuǎn)錄因子，這類蛋白質(zhì)在調(diào)控基因表達(dá)中扮演重要角色，尤其是在造血過(guò)程中。

在免疫衰老的研究中，Gata1的上調(diào)與髓系細(xì)胞生成增加有關(guān)。髓系細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞）的過(guò)度生成會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對(duì)病原體的反應(yīng)失衡，適應(yīng)性免疫功能下降，從而加速衰老過(guò)程。Gata1通過(guò)調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞（生產(chǎn)血小板的細(xì)胞）的生成和功能，在血小板相關(guān)疾病（如血小板減少癥）中也扮演重要角色。

研究還發(fā)現(xiàn)，延遲衰老小鼠中與血液干細(xì)胞調(diào)節(jié)和響應(yīng)外部信號(hào)相關(guān)的基因活性有所增加，可能通過(guò)這一機(jī)制抑制了髓系細(xì)胞的過(guò)度生成，進(jìn)而減緩了免疫系統(tǒng)的老化。

單細(xì)胞克隆追蹤與基因編輯

為了進(jìn)一步探索干細(xì)胞分化的動(dòng)力學(xué)，研究團(tuán)隊(duì)采用了單細(xì)胞克隆追蹤技術(shù)。這種技術(shù)允許科學(xué)家追蹤每一個(gè)造血干細(xì)胞的分化路徑，揭示了不同亞群在免疫系統(tǒng)老化中的獨(dú)特作用。研究中，54,559個(gè)免疫細(xì)胞的分析揭示了推動(dòng)早衰的小鼠中，髓系生成相關(guān)基因如Lgals9、Nme1和Slc25a5的表達(dá)顯著增加。這些基因的上調(diào)不僅導(dǎo)致了髓系細(xì)胞的過(guò)度生成，還加劇了適應(yīng)性免疫功能的衰退，推動(dòng)了免疫系統(tǒng)的加速老化。

通過(guò)*CRISPR基因編輯，研究團(tuán)隊(duì)成功驗(yàn)證了這些基因在推動(dòng)免疫系統(tǒng)老化中的重要性。當(dāng)科學(xué)家們敲除這些基因后，早衰的小鼠中髓系細(xì)胞生成明顯減少，適應(yīng)性免疫細(xì)胞生成增加，這使得它們的免疫系統(tǒng)逐漸表現(xiàn)出延遲衰老小鼠的特征。更為重要的是，這一研究結(jié)果表明，特定基因的調(diào)控不僅能夠延緩免疫系統(tǒng)的老化，還可能逆轉(zhuǎn)部分免疫老化現(xiàn)象。

敲除Lgals9、Nme1和Slc25a5基因，有助于延緩衰老

*編者注：CRISPR基因編輯是一種強(qiáng)大而精準(zhǔn)的基因編輯技術(shù)，用于修改生物體的DNA序列。這項(xiàng)技術(shù)的全稱是CRISPR-Cas9，它源自于細(xì)菌用來(lái)對(duì)抗病毒感染的一種天然防御機(jī)制。在實(shí)驗(yàn)室中，科學(xué)家們借用了細(xì)菌的這一防御機(jī)制，用CRISPR-Cas9來(lái)編輯任意生物體的DNA。

老化的分子根源

研究中提到的關(guān)鍵數(shù)據(jù)令人印象深刻?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在小鼠老化的過(guò)程中，大約30%至40%的造血干細(xì)胞亞群顯示出對(duì)髓系分化的偏好，而這些亞群的分化失衡正是推動(dòng)免疫系統(tǒng)加速老化的關(guān)鍵因素。通過(guò)對(duì)基因表達(dá)的解析，研究還發(fā)現(xiàn)了髓系生成的增強(qiáng)與適應(yīng)性免疫細(xì)胞生成減少之間的直接關(guān)聯(lián)。

通過(guò)克隆追蹤和基因編輯，研究揭示了控制這一分化偏向的基因網(wǎng)絡(luò)，例如Itga2b、Lgals9、Nme1和Slc25a5等。這些基因的表達(dá)變化推動(dòng)了髓系細(xì)胞的過(guò)度生成，并導(dǎo)致了免疫系統(tǒng)的早期衰老。這些關(guān)鍵數(shù)據(jù)為靶向髓系生成相關(guān)基因的抗衰老治療提供了有力的科學(xué)依據(jù)。

免疫系統(tǒng)老化的管理建議

這一研究的最大貢獻(xiàn)在于其對(duì)未來(lái)免疫衰老管理的啟示。Rong Lu及其團(tuán)隊(duì)提出，未來(lái)的抗衰老治療可以通過(guò)靶向那些推動(dòng)髓系分化的干細(xì)胞亞群，來(lái)有效延緩免疫系統(tǒng)的老化進(jìn)程。具體而言，通過(guò)基因編輯或其他靶向調(diào)控手段，減少髓系細(xì)胞的生成，恢復(fù)適應(yīng)性免疫細(xì)胞的平衡，可能是減緩免疫老化的有效手段。

研究還指出，通過(guò)抑制與髓系細(xì)胞生成相關(guān)的關(guān)鍵基因（如Itga2b和Lgals9），可以重新激活干細(xì)胞的適應(yīng)性免疫生成能力，延緩免疫系統(tǒng)的衰退。這一策略可能為未來(lái)個(gè)性化的抗衰老治療提供基礎(chǔ)，通過(guò)精確調(diào)控基因表達(dá)，延緩免疫老化，減少與年齡相關(guān)的免疫缺陷和疾病。

總結(jié)而言，這項(xiàng)由南加州大學(xué)Rong Lu團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的研究為理解免疫系統(tǒng)的衰老提供了全新的視角。研究表明，特定的造血干細(xì)胞亞群在免疫系統(tǒng)老化中發(fā)揮著重要作用，推動(dòng)了髓系和淋巴系細(xì)胞生成的不平衡。通過(guò)基因調(diào)控或靶向干細(xì)胞亞群，我們有望在未來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫系統(tǒng)老化的有效管理，延緩老年人群的免疫衰退，減少與衰老相關(guān)的疾病風(fēng)險(xiǎn)。

“流水不腐，戶樞不蠹”，免疫系統(tǒng)的平衡和健康正如這句古語(yǔ)所揭示的道理，保持動(dòng)態(tài)平衡是免疫系統(tǒng)健康的關(guān)鍵。

這項(xiàng)研究為未來(lái)開(kāi)發(fā)個(gè)性化、精準(zhǔn)的抗衰老療法提供了重要的理論基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。通過(guò)靶向特定的干細(xì)胞亞群，延緩免疫系統(tǒng)的老化進(jìn)程，將幫助我們更好地面對(duì)衰老帶來(lái)的挑戰(zhàn)，為延長(zhǎng)人類健康壽命開(kāi)辟出新的可能性。