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我們都知道，晝夜節(jié)律是生物體生理學(xué)的基礎(chǔ)，它將睡眠、進(jìn)食周期以及代謝和內(nèi)分泌線索整合到一個(gè)24小時(shí)內(nèi)。這些生理過程由轉(zhuǎn)錄因子CLOCK和BMAL1驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞自主分子鐘調(diào)控。許多重要的胃腸道功能都有晝夜節(jié)律，包括腸道干性和細(xì)胞增殖、免疫穩(wěn)態(tài)以及腸道通透性。

晝夜節(jié)律是生物體生理學(xué)的基礎(chǔ)

近年來，腸道生物鐘尤其令人關(guān)注，因?yàn)榭茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)無論是改變進(jìn)食的時(shí)間還是內(nèi)容都會(huì)影響宿主的晝夜節(jié)律和微生物群的組成。

腸道屏障有著復(fù)雜的免疫屬性

如果晝夜節(jié)律發(fā)生紊亂，會(huì)給腸道屏障和微生物穩(wěn)態(tài)帶來什么樣的“麻煩”呢？通常來說，正常的腸道屏障功能對(duì)組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，這是因?yàn)槟c道內(nèi)包含了體內(nèi)最豐富、最多樣化的共生微生物群落，這些微生物在調(diào)節(jié)組織特異性晝夜節(jié)律方面發(fā)揮了重要的作用，而且細(xì)菌的豐度和種類也會(huì)每天波動(dòng)，但總體來說會(huì)保持一個(gè)穩(wěn)態(tài)。

晝夜節(jié)律發(fā)生紊亂后，微生物穩(wěn)態(tài)將不再平衡，腸道屏障缺陷也會(huì)相對(duì)應(yīng)的增加，并且還會(huì)影響緊密連接基因的表達(dá)。這就要談到“細(xì)胞自主分子鐘”了，它是指細(xì)胞內(nèi)部存在的生物時(shí)鐘機(jī)制，能夠自主調(diào)控其生理過程和代謝活動(dòng)，它與微生物節(jié)律的控制直接相關(guān)，比如說如果細(xì)胞缺失了Bmal1或Per1/2這兩個(gè)關(guān)鍵基因，那么這種周期性的生物鐘就可能會(huì)變得不規(guī)律甚至消失。

夜班工作很容易導(dǎo)致晝夜節(jié)律的失調(diào)

一直以來，夜班工作導(dǎo)致的晝夜節(jié)律失調(diào)都被認(rèn)為是癌癥的危險(xiǎn)因素。在本次實(shí)驗(yàn)中，研究人員利用小鼠腸癌模型證明，基因和環(huán)境對(duì)晝夜節(jié)律的破壞會(huì)促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)展。晝夜節(jié)律紊亂和腸道菌群失調(diào)是與結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制獨(dú)立相關(guān)的關(guān)鍵特征。

然而，腸道生物鐘是否在結(jié)直腸癌發(fā)病過程中直接影響微生物物種多樣性和豐度仍未完全確定。為了探索這個(gè)問題，研究人員使用了宏基因組測(cè)序來確定癌癥依賴性和生物鐘相關(guān)的細(xì)菌。

生物鐘紊亂和癌癥改變微生物結(jié)構(gòu)

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，某些細(xì)菌群與結(jié)直腸癌有很大的關(guān)聯(lián)，包括死亡梭桿菌和腸副桿菌。同時(shí)，當(dāng)人體的生物鐘紊亂時(shí)，擬桿菌屬細(xì)菌（如酸化擬桿菌和多形擬桿菌）也會(huì)大量增殖，進(jìn)一步打亂腸道平衡。更有趣的是，研究表明，細(xì)菌的核酸、氨基酸和碳水化合物代謝途徑的變化，可能與結(jié)直腸腫瘤中的粘液層減少密切相關(guān)，這提示這些代謝變化可能會(huì)影響腫瘤的形成和發(fā)展。這說明，腸道微生物群與結(jié)直腸健康有著復(fù)雜的互動(dòng)關(guān)系，不僅僅是“好細(xì)菌”或“壞細(xì)菌”這么簡(jiǎn)單，它們的代謝活動(dòng)也在癌癥發(fā)展中扮演了重要角色。

時(shí)鐘紊亂和 CRC 會(huì)改變微生物組的組成

在微生物群失調(diào)的情況下，腸道屏障功能也可能會(huì)受到嚴(yán)重影響。正常情況下，腸道細(xì)胞是通過緊密連接蛋白來保持相互緊密結(jié)合的狀態(tài)的，這樣可以有效防止有害物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)。此外，粘蛋白則為腸道提供了一層額外的保護(hù)屏障，可以阻擋細(xì)菌等外來物質(zhì)。

CRC中粘蛋白基因表達(dá)和粘液水平降低

然而，生物鐘的紊亂會(huì)擾亂這些關(guān)鍵基因的表達(dá)，導(dǎo)致腸壁通透性增加。研究人員在實(shí)驗(yàn)中就使用了異硫氰酸熒光素標(biāo)記的葡聚糖（FITC-葡聚糖）來測(cè)量腸道通透性，發(fā)現(xiàn)其滲透性確實(shí)增加了。

這種腸道屏障的破壞意味著更多毒素和細(xì)菌可以穿過腸壁，進(jìn)入血液，從而可能加速癌細(xì)胞的擴(kuò)散和疾病的惡化。這不僅表明腸道在維持健康狀態(tài)時(shí)的關(guān)鍵作用，也提示了生物節(jié)律與腸道疾病之間的重要關(guān)聯(lián)。簡(jiǎn)單來說，失去“時(shí)間感”的身體，腸道也更容易遭受損害，進(jìn)而加速癌癥的進(jìn)展。

緊密連接基因表達(dá)是時(shí)鐘依賴性的，并且在CRC中被破壞

這項(xiàng)研究其實(shí)有著很深的現(xiàn)實(shí)意義。該研究的通訊作者、生物化學(xué)副教授塞爾瑪·馬斯里 (Selma Masri) 表示道：“50 歲以下成年人中早發(fā)性結(jié)直腸癌的發(fā)病率正在驚人地上升，長(zhǎng)時(shí)間暴露在光線下、深夜進(jìn)食和其他環(huán)境因素導(dǎo)致的晝夜節(jié)律失調(diào)可能是導(dǎo)致這些病例的原因。我們的研究表明，生物鐘紊亂，尤其是生活方式的選擇，可能對(duì)腸道健康產(chǎn)生重大的影響，進(jìn)而增加胃腸道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

隨著未來對(duì)生物鐘與腸道微生物組之間相互作用的認(rèn)識(shí)不斷的加深，未來的研究可以聚焦于如何通過調(diào)節(jié)生物鐘或微生物組來改善結(jié)直腸癌患者的腸道健康。針對(duì)腸道通透性和微生物組組成變化的干預(yù)措施，可能成為結(jié)直腸癌的預(yù)防和治療的新策略。

此外，我們還應(yīng)該進(jìn)一步推動(dòng)臨床人體研究，驗(yàn)證小鼠模型中觀察到的結(jié)果，推動(dòng)生物鐘調(diào)節(jié)作為結(jié)直腸癌管理中的潛在治療靶點(diǎn)的研究。