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《Nature》：倫敦國王學(xué)院通過 86例人體（344 個(gè)）樣本的宏基因組數(shù)據(jù)揭露，核心腸道菌群的失衡，是慢病和癌癥的導(dǎo)火索

2024-09-25 點(diǎn)擊量：1131

你知道嗎？腸道微生物不僅像一個(gè)繁忙的“生態(tài)社區(qū)”，而且它們的“居民”還有長(zhǎng)期居住的“固定班底”（PCS）和短期租戶“臨時(shí)工”（TCS）。

根據(jù)倫敦國王學(xué)院的一項(xiàng)研究，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間推移，這兩類微生物種群穩(wěn)定地存在于我們的體內(nèi)。然而，當(dāng)TCS過于活躍時(shí)，它們可能成為微生物失調(diào)的導(dǎo)火索，影響我們的身體健康。更有趣的是，這一現(xiàn)象不僅出現(xiàn)來自瑞典的數(shù)據(jù)，還在全球范圍內(nèi)得到了驗(yàn)證！研究團(tuán)隊(duì)通過模擬發(fā)酵實(shí)驗(yàn)，揭示了TCS與慢性疾病、代謝失衡的關(guān)系。

這不僅為我們理解腸道菌群的復(fù)雜性打開了新的視野，也提醒我們微生物的平衡在維持健康方面是至關(guān)重要的！

人類腸道微生物群就像一個(gè)龐大的“隱形部隊(duì)”，從一出生就開始在我們體內(nèi)定居。這支“軍隊(duì)”由成千上萬種微生物組成，隨著我們的成長(zhǎng)和生活變化，它們也在不斷適應(yīng)。一個(gè)健康腸道的微生物群相當(dāng)穩(wěn)定，不僅種類繁多，而且功能各異，這可以為我們提供豐富的代謝能力。這些微生物能夠發(fā)酵產(chǎn)生多種代謝物，為我們提供諸多的健康益處。

人體的另一大“器官” -- 腸道菌群

然而，盡管成人的腸道微生物群總體上是穩(wěn)定的，它也可能因?yàn)?strong style="-webkit-tap-highlight-color:transparent;">受到外部環(huán)境或飲食等因素的影響，從而發(fā)生短暫或持續(xù)的改變。這種變化有時(shí)可以恢復(fù)，但也可能導(dǎo)致新的、更不穩(wěn)定的微生物群體，這種情況可能影響宿主的生理功能，甚至引發(fā)健康問題。想要理解這些變化對(duì)人體的影響，研究者們需要長(zhǎng)期追蹤大量人的腸道微生物群數(shù)據(jù)，以捕捉這些微生物隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化。

其實(shí)，過往已經(jīng)有一些研究重點(diǎn)調(diào)查了人類早期和兒童時(shí)期腸道微生物的變化，但核心的腸道微生物群體 -- 特別是那些隨時(shí)間推移是否穩(wěn)定的物種 -- 卻研究得比較少。這一空白阻礙了我們深入理解腸道微生物生態(tài)的穩(wěn)定性。通常來說，橫斷面研究只能提供特定時(shí)間點(diǎn)的快照，但無法揭示這些微生物是如何隨時(shí)間如何互動(dòng)和變化的。

為此，來自倫敦國王學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)利用瑞典健康人群一年的縱向數(shù)據(jù)，對(duì)腸道微生物的“持久性”進(jìn)行了詳細(xì)分析。最終他們發(fā)現(xiàn)了2類微生物：一種是“持續(xù)定植”的微生物（persistent colonizing species，PCS），它們能在腸道中長(zhǎng)期存活，幫助維持微生物群的多樣性和穩(wěn)定性；另一種被稱為“瞬時(shí)定植”的微生物（transient colonizing species，TCS），這些微生物雖然短期內(nèi)會(huì)增加，但會(huì)破壞群落的平衡。這種不穩(wěn)定性與“安娜·卡列尼娜效應(yīng)”有關(guān)，意思是健康和穩(wěn)定的腸道群落都是相似的，而失調(diào)的群落各有各的問題。

原來，我們的胃腸道也有“安娜·卡列尼娜效應(yīng)”

研究還表明，TCS 微生物通常難以在健康人體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間存活，但在腸道菌群失調(diào)或某些疾病情況下，它們反而會(huì)增加。這一發(fā)現(xiàn)或許為未來治療干預(yù)提供了新思路：通過深入研究 PCS 和 TCS 的功能，或許我們能夠揭示腸道微生物在健康與疾病中的關(guān)鍵作用，甚至發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)！

一、如何識(shí)別核心的腸道微生物群？

為了解決這個(gè)問題，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)86名健康瑞典個(gè)體的糞便樣本進(jìn)行了為期一年的跟蹤分析，每三個(gè)月采集一次樣本。通過全基因組深度測(cè)序，他們生成了這些樣本的宏基因組數(shù)據(jù)，分析了微生物種群的變化，并基于宏基因組物種(MGS)進(jìn)行了詳細(xì)研究。最終，在一年中發(fā)現(xiàn)了1413種微生物，其中大部分物種在不同時(shí)間點(diǎn)都有重復(fù)出現(xiàn)，這表明微生物組在個(gè)體間具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性。

持續(xù)和短暫定植物種決定腸道菌群的穩(wěn)定性

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步使用Kaplan-Meier模型追蹤了微生物物種的保留概率，發(fā)現(xiàn)如普通擬桿菌和人體普氏菌等常見腸道共生菌的保留概率最高，而一些源自其他部位的微生物（如嬰兒韋榮球菌）的保留概率就比較低。

為了更深入理解腸道微生物組的動(dòng)態(tài)變化，研究者使用馬爾可夫鏈模型分析了微生物的“流入”和“流出”概率，并將微生物分為了兩類：短暫定植物種(TCS)和持續(xù)定植物種(PCS)。通過這一分析，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)PCS和TCS的豐度之間呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)的關(guān)系，這表明這兩類微生物可能存在相互抑制的關(guān)系。此外，某些PCS與TCS之間的特定微生物物種呈現(xiàn)正相關(guān)，這表明微生物群體之間的相互作用可能更為復(fù)雜。

二、短暫定植物種還能導(dǎo)致慢性疾??？

我們知道，在健康人體內(nèi)腸道微生物群通常以 PCS（持久性競(jìng)爭(zhēng)種群）為主，它們負(fù)責(zé)維持腸道的穩(wěn)定和執(zhí)行正常功能。然而，當(dāng)人體受到外部干擾時(shí)，腸道微生物的平衡可能會(huì)被打破。比如說，有些光譜抗生素不僅會(huì)殺死致病菌，還會(huì)影響許多有益的 PCS 物種，導(dǎo)致它們數(shù)量減少。而與此同時(shí)，TCS 微生物卻會(huì)趁機(jī)“壯大”。

急性和慢性情況下的菌群失調(diào)微生物顯示為暫時(shí)性定植物種

研究者通過了一系列實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)分析揭示了TCS是如何導(dǎo)致慢性疾病的。首先，他們觀察了抗生素治療對(duì)腸道微生物群的急性影響，分析了12個(gè)個(gè)體在抗生素使用前后7天的腸道樣本，發(fā)現(xiàn)PCS物種大幅減少，而TCS物種顯著增加，這表明抗生素引發(fā)的菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致TCS的富集。隨后，研究者進(jìn)一步分析了患有心血管疾病、2型糖尿病、肝硬化和結(jié)直腸癌等慢性疾病患者的宏基因組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)這些疾病患者腸道中富集的物種與TCS微生物高度重疊。通過統(tǒng)計(jì)分析，他們得出結(jié)論：TCS的長(zhǎng)期富集與慢性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

這種菌群失調(diào)的過程就像是在一片穩(wěn)定的生態(tài)系統(tǒng)中突然出現(xiàn)了大量的“入侵者”，這些入侵者雖然能快速占據(jù)資源，但無法真正維持生態(tài)平衡，這最終使得整個(gè)系統(tǒng)功能下降，導(dǎo)致各種各樣的健康問題。

三、短暫定植物種與宿主生理異常變化密切相關(guān)

為了深入研究導(dǎo)致慢性疾病的具體病理生理變化，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用和分析了之前生成的血清蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、臨床生物化學(xué)和血液學(xué)數(shù)據(jù)。

通過線性混合效應(yīng)模型，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)比了富含PCS和TCS的群體。結(jié)果顯示，富含PCS的個(gè)體通常表現(xiàn)出更好的運(yùn)動(dòng)能力，如較高的肌肉質(zhì)量；而TCS豐富的個(gè)體則面臨更高的心血管疾病、免疫疾病和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。例如，TCS群體中的BNP（心力衰竭標(biāo)志物）和ApoA1（心血管疾病標(biāo)志物）出現(xiàn)了顯著升高，這提示這些個(gè)體存在更高的健康風(fēng)險(xiǎn)。

持續(xù)和短暫定植物種驅(qū)動(dòng)宿主生理的變化

進(jìn)一步的血清蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，TCS豐富的個(gè)體中，免疫相關(guān)蛋白（如MSR1、CDCP1和MCP1）水平出現(xiàn)減少，表明其免疫系統(tǒng)可能受到抑制。相比之下，富含PCS的個(gè)體體內(nèi)檢測(cè)到了ITM2A蛋白，這是一種促進(jìn)軟骨和肌肉生長(zhǎng)的標(biāo)志性蛋白，表明他們的免疫和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)可能更加健康。

代謝組學(xué)分析進(jìn)一步驗(yàn)證了這些發(fā)現(xiàn)。富含PCS的個(gè)體代謝物（如谷氨酰胺和琥珀酸）的濃度更高，這有助于維持身體功能，同時(shí)有毒化合物（如馬尿酸和吲哚乙酸）水平也更低，這些毒素可能會(huì)穿過血腦屏障并影響神經(jīng)系統(tǒng)健康。而TCS豐富的個(gè)體則表現(xiàn)出體內(nèi)毒性化合物（如壬酸、磷酸和鄰甲酚）的升高，這些毒素是多種疾病的誘發(fā)因素。

因此，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，TCS富集的菌群可能通過催化毒性化合物，進(jìn)一步對(duì)全身健康產(chǎn)生負(fù)面影響，并可能與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

四、研究結(jié)果的實(shí)用價(jià)值

這項(xiàng)研究的實(shí)用價(jià)值在于，它揭示了通過分析有益共生菌（PCS）和有害共生菌（TCS）比例變化，可以為預(yù)測(cè)和監(jiān)控疾病進(jìn)程提供重要線索。結(jié)果表明，TCS的增加可能標(biāo)志著從健康狀態(tài)向疾病相關(guān)狀態(tài)的持續(xù)轉(zhuǎn)變。因此，追蹤PCS與TCS的平衡，不僅可以用于預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生，還能夠評(píng)估慢性疾病的進(jìn)展速度和治療效果。這為臨床診斷和個(gè)性化治療提供了一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物平臺(tái)，使得醫(yī)療決策可以更具前瞻性和精確性。

展望未來，深入研究PCS和TCS的特性和功能，以及它們?cè)诩膊≈械慕巧瑢椭t(yī)學(xué)界更好地開發(fā)針對(duì)腸道菌群失調(diào)的治療策略，繼續(xù)推動(dòng)微生物組學(xué)在臨床中的應(yīng)用！

References

[1]Lee S, Meslier V, Bidkhori G, Garcia-Guevara F, Etienne-Mesmin L, Clasen F, Park J, Plaza O?ate F, Cai H, Le Chatelier E, Pons N, Pereira M, Seifert M, Boulund F, Engstrand L, Lee D, Proctor G, Mardinoglu A, Blanquet-Diot S, Moyes D, Almeida M, Ehrlich SD, Uhlen M, Shoaie S. Transient colonizing microbes promote gut dysbiosis and functional impairment. NPJ Biofilms Microbiomes. 2024 Sep 8;10(1):80. doi: 10.1038/s41522-024-00561-1. PMID: 39245657; PMCID: PMC11381545.