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過(guò)敏原特異性免疫治療中的新型佐劑

2024-09-18 點(diǎn)擊量：1117

前言

過(guò)敏反應(yīng)是發(fā)達(dá)國(guó)家日益嚴(yán)重的健康和經(jīng)濟(jì)問(wèn)題。I型過(guò)敏是最常見(jiàn)的過(guò)敏形式，是由針對(duì)我們環(huán)境中無(wú)害抗原（過(guò)敏原）的過(guò)度免疫反應(yīng)引起的。在免疫學(xué)上，這些免疫反應(yīng)的特征是誘導(dǎo)過(guò)敏原特異性Th2細(xì)胞和IgE抗體，從而引發(fā)IgE依賴性肥大細(xì)胞脫顆粒，并伴有相關(guān)的過(guò)敏癥狀。

目前，過(guò)敏原特異性免疫治療（AIT）是唯一有可能重建對(duì)相應(yīng)過(guò)敏原的臨床耐受性的疾病改善治療方法。然而，傳統(tǒng)的AIT有一些缺點(diǎn)，包括治療時(shí)間長(zhǎng)、誘發(fā)過(guò)敏副作用的風(fēng)險(xiǎn)，以及過(guò)敏原本身具有相當(dāng)?shù)偷拿庖咴?。為了改善AIT，佐劑可以成為一種強(qiáng)大的工具，不僅可以提高共同應(yīng)用的過(guò)敏原的免疫原性，還可以誘導(dǎo)所需的免疫激活，例如促進(jìn)過(guò)敏原特異性Th1或調(diào)節(jié)反應(yīng)。

目前，已批準(zhǔn)用于人類AIT的佐劑包括氫氧化鋁、磷酸鈣、微晶酪氨酸和MPLA，但它們的在AIT的應(yīng)用依然有許多缺點(diǎn)。近年來(lái)研究的一些新型佐劑：如水包油乳液、病毒樣顆粒、葡聚糖和CpG ODN等顯示出不同的特性，例如延長(zhǎng)注射部位的過(guò)敏原釋放，誘導(dǎo)過(guò)敏原特異性IgG的產(chǎn)生，同時(shí)降低IgE水平，以及促進(jìn)不同免疫細(xì)胞的分化和激活。未來(lái)，更好地了解這些佐劑在臨床中作用的免疫機(jī)制可能有助于我們改善AIT。

已批準(zhǔn)用于AIT的佐劑

氫氧化鋁

鋁佐劑是目前人類疫苗預(yù)防傳染病應(yīng)用最廣泛的佐劑，如白喉、破傷風(fēng)、百日咳、乙型肝炎、炭疽和流感。鋁佐劑通過(guò)靜電相互作用吸附蛋白質(zhì)，從而減少過(guò)敏原擴(kuò)散（降低過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)會(huì)），延長(zhǎng)免疫細(xì)胞在注射部位接觸這些抗原的時(shí)間。因此，鋁佐劑已被納入大多數(shù)皮下過(guò)敏免疫治療（SCIT）產(chǎn)品中，以增加免疫反應(yīng)。

然而，鋁佐劑的使用并非沒(méi)有缺點(diǎn)。鋁佐劑經(jīng)常在注射部位引起急性和慢性炎癥，生物降解性低，導(dǎo)致其在反復(fù)使用時(shí)積聚，并可能具有毒性作用；因此，明礬作為I型過(guò)敏治療佐劑的應(yīng)用仍在不斷地研究中。

磷酸鈣

磷酸鈣是人體的天然成分，與氫氧化鋁相比具有更好的生物降解性和生物相容性，可防止其在反復(fù)使用時(shí)在體內(nèi)積聚。磷酸鈣的主要優(yōu)點(diǎn)是它不會(huì)在加強(qiáng)疫苗接種和免疫治療中誘導(dǎo)IgE的產(chǎn)生。雖然磷酸鈣的佐劑活性低于鋁佐劑，但它仍可能引起局部不良反應(yīng)，盡管持續(xù)時(shí)間較短。皮下注射后，磷酸鈣會(huì)引起活動(dòng)性炎癥，涉及中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)。

微晶酪氨酸

MCT是非必需氨基酸L-酪氨酸的結(jié)晶形式，用作AIT的佐劑。盡管MCT的使用頻率低于鋁佐劑，但MCT已被證明對(duì)人體既安全又有效。它是一種可生物降解的長(zhǎng)效佐劑，半衰期短至48小時(shí)，用于季節(jié)性鼻炎的超短療程AIT。儲(chǔ)庫(kù)效應(yīng)導(dǎo)致相應(yīng)過(guò)敏原的緩慢釋放，從而延長(zhǎng)其在注射部位對(duì)免疫系統(tǒng)的暴露時(shí)間。

在AIT中，MCT佐劑天然過(guò)敏原或改良過(guò)敏原（類過(guò)敏原）經(jīng)常與TLR4激動(dòng)劑MPLA聯(lián)合使用，例如在過(guò)敏原治療藥物Pollinex?Quattro中用于治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻結(jié)膜炎。由于MCT增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)，目前正在研究其在不同傳染病疫苗中的應(yīng)用。

單磷酰脂質(zhì)A

MPLA是一種基于碳水化合物的佐劑，可激活TLR4。它是通過(guò)一系列有機(jī)提取從明尼蘇達(dá)沙門氏菌R595的脂多糖（LPS）中去除磷酸和脂肪酸基團(tuán)，然后進(jìn)行溫和的酸堿處理而開(kāi)發(fā)得到的。MPLA可以誘導(dǎo)Th1偏向的免疫反應(yīng)，促進(jìn)IgG1和IgG4主導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)，而不會(huì)增加IgE的產(chǎn)生，也沒(méi)有直接激活小鼠或人類肥大細(xì)胞的能力，這使MPLA成為改善AIT的有吸引力的佐劑。

用于AIT的新型佐劑

脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是可生物降解的納米粒子，被認(rèn)為是將免疫細(xì)胞活化與有效封裝相結(jié)合的佐劑，可將水溶性抗原傳遞給靶細(xì)胞。盡管脂質(zhì)體具有潛在的免疫刺激能力，但它也可能引起嚴(yán)重的副作用，如對(duì)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的細(xì)胞毒性，減少這些細(xì)胞分泌免疫效應(yīng)分子，誘導(dǎo)補(bǔ)體激活相關(guān)的假性過(guò)敏，以及靜脈注射后對(duì)肝臟和脾臟的器官損傷。

使用脂質(zhì)體的一個(gè)缺點(diǎn)是它們?nèi)狈逃械拿庖呒せ钅芰?，這可以通過(guò)將脂質(zhì)體與額外的佐劑結(jié)合來(lái)克服。最近的一項(xiàng)研究還將TLR9激動(dòng)劑CpG-ODN與OVA一起封裝在脂質(zhì)體中，以評(píng)估其治療過(guò)敏的潛力。結(jié)果表明，包封在脂質(zhì)體中的OVA可以顯著減少體內(nèi)OVA誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型中的皮膚過(guò)敏反應(yīng)。此外，在小鼠模型中，包封OVA和CpG-ODN的脂質(zhì)體，而不是單獨(dú)包封OVA再加CpG-ODN的混合物，逆轉(zhuǎn)了OVA誘導(dǎo)的過(guò)敏性肺部炎癥。因此，脂質(zhì)體有潛力作為包裹過(guò)敏原和其他佐劑的載體，以改善過(guò)敏治療。

水包油乳液

從機(jī)制上講，O/W乳液具有在注射部位逐漸釋放結(jié)合抗原的優(yōu)點(diǎn)，這降低了過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)會(huì)，同時(shí)刺激了產(chǎn)生抗原特異性抗體的漿細(xì)胞的激活，并產(chǎn)生了混合的Th1/Th2反應(yīng)。目前，關(guān)于使用O/W作為佐劑來(lái)改善AIT的研究有限。

病毒樣顆粒和病毒成分

病毒樣顆粒（VLP）是多聚體，具有天然病毒的形態(tài)，但不含病毒基因組物質(zhì)，因此無(wú)法在體內(nèi)復(fù)制。因此，與減毒活疫苗或滅活疫苗相比，基于VLP的疫苗顯示出更好的安全性。VLP也被研究用于過(guò)敏治療，VLP可以單獨(dú)使用，也可以包裝免疫刺激性CpG或過(guò)敏原，或在其表面展示細(xì)胞因子、免疫調(diào)節(jié)蛋白或過(guò)敏原，以及混合使用以改善AIT。研究表明，VLP有可能改善體內(nèi)過(guò)敏動(dòng)物模型的過(guò)敏反應(yīng)，包括減少肥大細(xì)胞活化、抑制Th2-同時(shí)促進(jìn)Th1反應(yīng)，以及上調(diào)中和抗體的產(chǎn)生。

在變態(tài)反應(yīng)學(xué)領(lǐng)域，對(duì)源自噬菌體Qβ的VLP（QβG10）進(jìn)行的臨床研究數(shù)量最多。這些形成尺寸約為30nm的顆粒，用于包封約60個(gè)免疫刺激A型CpG ODN分子。在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的I期試驗(yàn)中，20名HDM過(guò)敏患者接受了為期10周的QβG10（稱為CYT003）和鋁佐劑吸附HDM提取物的混合物治療。研究顯示，與治療前相比，QβG10、鋁佐劑和過(guò)敏原的組合使自我報(bào)告的癥狀減少了10倍，同時(shí)增加了HDM特異性IgG1、IgG2和IgG4抗體的產(chǎn)生。

除了VLP，具有免疫激活能力的病毒成分也可以作為過(guò)敏治療的佐劑。例如，與不同過(guò)敏原融合的乙型肝炎病毒（HBV）衍生的PreS T細(xì)胞表位在II期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試。BM32是一種候選疫苗，將PreS與來(lái)自幾種主要帝汶草花粉過(guò)敏原的低致敏肽融合在一起。臨床研究中，BM32顯示出良好的安全性，在兩年的治療期間沒(méi)有報(bào)告過(guò)敏反應(yīng)和T細(xì)胞介導(dǎo)的副作用，同時(shí)降低了IgE反應(yīng)性和過(guò)敏原特異性Th2細(xì)胞因子的分泌。

碳水化合物佐劑

碳水化合物是自然界中最常見(jiàn)的生物分子類型，它們?cè)谡{(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)方面發(fā)揮著重要作用。甘露聚糖是一種β-（1,4）-甘露糖多糖，存在于植物和真菌細(xì)胞的細(xì)胞壁中。甘露聚糖可以通過(guò)與例如由APC表達(dá)的甘露聚糖和C型凝集素受體（DC-SIGN）結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)對(duì)Th1和Th2反應(yīng)的免疫反應(yīng)，這導(dǎo)致補(bǔ)體途徑、NLRP3炎性小體的激活，以及APC中吞噬作用和細(xì)胞因子分泌的增加。

在一項(xiàng)II期研究中，包括196名患有HDM變應(yīng)性鼻炎伴或不伴哮喘的患者，患者和健康對(duì)照組接受了HDM提取物的治療，該提取物由50%Der p和50%Der f類過(guò)敏原與非氧化甘露聚糖的偶聯(lián)物組成，通過(guò)舌下或皮下給藥。研究顯示，過(guò)敏原偶聯(lián)物使鼻激發(fā)試驗(yàn)改善的患者比例增加了50%，并將綜合癥狀藥物評(píng)分降低了45%至70%。

Toll樣受體激動(dòng)劑

TLRs是一種模式識(shí)別受體，在對(duì)入侵病原體的先天免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。CpG-ODN是一種合成的DNA分子，具有含有未甲基化CpG-ODN基序的硫代磷酸根骨架。CpG-ODN對(duì)TLR9的激活增強(qiáng)了對(duì)抗原的特異性體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。CpG-ODN是一種強(qiáng)效佐劑，可誘導(dǎo)1型輔助性T（Th1）反應(yīng)，并促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的產(chǎn)生和IFN-γ的分泌。此外，CpG-ODN可以促進(jìn)抗原的免疫刺激作用，激活抗原呈遞細(xì)胞，加速免疫反應(yīng)。

使用CpG-ODN進(jìn)行過(guò)敏原特異性免疫治療的優(yōu)勢(shì)包括：（I）CpG-ODN可以通過(guò)TLR9激活DC和巨噬細(xì)胞，特別是促進(jìn)pDCs，以增加過(guò)敏原的攝取并產(chǎn)生IL-10、TGF-β和吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）。這反過(guò)來(lái)又推動(dòng)Treg反應(yīng)的分化和激活，同時(shí)誘導(dǎo)DC衍生的IFN、IL-6、IL-12和IL-18的分泌，促進(jìn)產(chǎn)生IFN-γ的Th1細(xì)胞的分化和同種型向IgG2a的轉(zhuǎn)變。（II）由于B細(xì)胞表達(dá)高水平的TLR9，CpG-ODN也可以直接激活B細(xì)胞。一項(xiàng)使用豚草花粉致敏小鼠的體內(nèi)研究表明，將CpG-ODN與豚草花粉結(jié)合可以誘導(dǎo)更高的IL-10產(chǎn)生Breg，這有助于抑制過(guò)敏原誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

作為治療豚草過(guò)敏的一種方法，CpG1018與主要的豚草過(guò)敏原Amb a 1化學(xué)偶聯(lián)，產(chǎn)生平均偶聯(lián)率為1至4的Amb a 1:CpG偶聯(lián)物，稱為TOLAMBA。2006年，一項(xiàng)II期試驗(yàn)在25名豚草過(guò)敏患者中測(cè)試了TOLAMBA。研究顯示，與安慰劑相比，TOLAMBA在兩個(gè)豚草季節(jié)都將鼻炎評(píng)分降低了三分之二，并且在第一個(gè)豚草季節(jié)，Amb a 1特異性IgE水平也較低。

為了跟進(jìn)這些結(jié)果，對(duì)738名豚草過(guò)敏患者進(jìn)行了TOLAMBA的IIb期研究。研究顯示，在第一個(gè)豚草季節(jié)，所有組別的治療都耐受良好，沒(méi)有出現(xiàn)與TOLAMBA相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。然而，盡管與安慰劑相比，TOLAMBA顯示出豚草過(guò)敏個(gè)體癥狀減輕的趨勢(shì)，但沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，TOLAMBA的臨床開(kāi)發(fā)已停止。

小結(jié)

佐劑有可能通過(guò)提高分離的過(guò)敏原的免疫原性來(lái)改善AIT，同時(shí)減少注射次數(shù)和需要使用的過(guò)敏原劑量。此外，佐劑可以通過(guò)吸附過(guò)敏原來(lái)降低過(guò)敏反應(yīng)的可能性，并調(diào)節(jié)過(guò)敏原特異性免疫反應(yīng)，使其主要針對(duì)耐受性或Th1偏向免疫反應(yīng)。

目前批準(zhǔn)用于人類的佐劑（氫氧化鋁、磷酸鈣、MCT和MPLA）顯示出改善AIT的優(yōu)勢(shì)，例如延長(zhǎng)免疫細(xì)胞在注射部位與過(guò)敏原的接觸時(shí)間，并誘導(dǎo)過(guò)敏原特異性IgG的產(chǎn)生。然而，其中一些也顯示出一些缺點(diǎn)，例如，使用氫氧化鋁會(huì)引起不必要的Th2反應(yīng)和IgE的產(chǎn)生。

因此，近年來(lái)，幾種不同的新型佐劑顯示改善AIT的潛力：通過(guò)（I）誘導(dǎo)更高水平的過(guò)敏原特異性IgG，同時(shí)減少IgE的產(chǎn)生；（II）促進(jìn)不同調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞的分化和激活，如Tregs、耐受性DC、巨噬細(xì)胞和Bregs。然而，到目前為止，還沒(méi)有新型佐劑AIT產(chǎn)品的上市授權(quán)。隨著目前正在進(jìn)行的許多臨床研究進(jìn)一步測(cè)試這些新型佐劑，我們可能能夠在不久的將來(lái)更好地評(píng)估其中一些佐劑的潛力。

參考文獻(xiàn)：

1.Novel adjuvants in allergen-specific immunotherapy: where do we stand? Front Immunol.2024 Feb 23:15:1348305