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117歲最長(zhǎng)壽老人去世，體內(nèi)或擁有大量超級(jí)免疫細(xì)胞，讓其躲過疾病侵害

2024-09-11 點(diǎn)擊量：1054

8月底，據(jù)吉尼斯世界紀(jì)錄網(wǎng)站披露，當(dāng)下世界上最長(zhǎng)壽的老人——瑪麗亞·布蘭尼亞斯·莫雷拉辭世，享年117歲又168天。

莫拉雷1907年出生于美國(guó)舊金山，8歲隨全家返回故土西班牙。光看這個(gè)時(shí)間，我們就能知道莫拉雷一生經(jīng)歷過許多歷史事件，像是20世紀(jì)的兩次世界大戰(zhàn)、一次西班牙內(nèi)戰(zhàn)，還有蔓延全球的西班牙大流感，而她都幸運(yùn)地活了下來。

△圖為莫拉雷青年與老年時(shí)期照片，她的家人在社交媒體上表示：她已經(jīng)按照她所希望的方式離開了：在睡夢(mèng)中，平靜地，沒有痛苦。

到了21世紀(jì)，莫拉雷還和新冠疫情打過“照面”。據(jù)媒體報(bào)道，她曾在2020年患上新冠，但病毒只在她身體里停留幾天就銷聲匿跡了，她也是當(dāng)時(shí)最年長(zhǎng)的新冠康復(fù)患者。

除了這些特殊時(shí)刻，日常的莫拉雷也展現(xiàn)出了超乎常人的健康，這百年間，她幾乎從未去過醫(yī)院，身體上也沒有病痛。

在她生命的最后幾年，西班牙巴塞羅那大學(xué)試圖與她合作探索長(zhǎng)壽的秘密，項(xiàng)目參與者之一，遺傳學(xué)教授馬內(nèi)爾·埃斯特列爾也夸贊莫拉雷的身體很“不可思議”——她的頭腦非常清醒，可以清晰地記得四歲以來發(fā)生的事情，而且沒有患上老年人常見的心血管疾病。唯二的問題是行動(dòng)與聽力。

事實(shí)上，許多110歲的長(zhǎng)壽老人都呈現(xiàn)出這樣一種“異于常人”的健康，很少生病，對(duì)癌癥、中風(fēng)和心腦血管疾病也有著超強(qiáng)的抵抗力，這究竟是為什么？他們的身上是否藏著特殊的秘密呢？

“超長(zhǎng)待機(jī)”的秘訣

都藏在免疫系統(tǒng)里面？

當(dāng)人均壽命還在80歲邊緣試探的時(shí)候，早有一群人已經(jīng)“一騎絕塵”，據(jù)洛杉磯老年研究小組2022年預(yù)估，全世界110歲以上的“超級(jí)老人”大約有800-1000人。

值得一提的是，已聲稱并被驗(yàn)證的23名超級(jí)老人清一色都是女性，似乎再一次證明，壽命的“重女輕男”。

即使超過100歲，她們依舊保持著相對(duì)較高的認(rèn)知功能和身體獨(dú)立性，比如繼任莫拉雷成為世界最長(zhǎng)壽老人的糸岡富子，在她100歲那年，依舊能不拄拐杖、不讓人攙扶地登上附近山上的寺廟。

△糸岡富子94歲時(shí)仍參與棒球運(yùn)動(dòng)

這是為什么？慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院認(rèn)為這與她們的免疫系統(tǒng)仍舊活躍有關(guān)。

按照常理，人類的免疫系統(tǒng)并未為活到100歲做好準(zhǔn)備，隨著年齡的增長(zhǎng)，它會(huì)逐漸“力不從心”，讓感染、癌癥和自身性免疫疾病等等的患病風(fēng)險(xiǎn)不斷上揚(yáng)，這種現(xiàn)象也被稱為免疫衰老（immunosenescence）。

但超級(jí)老人似乎逃脫了這個(gè)自然規(guī)律，為了探索差異，慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院對(duì)7名110+歲老人和5名年輕（50-80歲）對(duì)照者的外周血單核細(xì)胞（免疫細(xì)胞的主要來源，PBMC）進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析[1]。

△該項(xiàng)研究刊載于《PNAS》（美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊）

他們發(fā)現(xiàn)，與“較年輕”的中老年對(duì)照組相比，超級(jí)老人體內(nèi)的B細(xì)胞數(shù)量顯著減少，T細(xì)胞的數(shù)量雖大體持平，但其中細(xì)胞毒性T細(xì)胞的比例卻有些夸張。

相較于對(duì)照組的細(xì)胞毒性T細(xì)胞占總T細(xì)胞群的10-20%，一些超級(jí)老人的占比達(dá)到了驚人的80%。

更有趣的是，其組成部分也很特殊——通常來說，CD8 T細(xì)胞有細(xì)胞毒性功能，而CD4 T細(xì)胞沒有。但在超級(jí)老人體內(nèi)中，研究者卻發(fā)現(xiàn)不少（占比約為25%）的CD4細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞。

△7名超百歲老人（SC1-SC7）和5名對(duì)照（CT1-CT5）的T細(xì)胞分化狀態(tài)

這種不常見的T細(xì)胞擁有著相當(dāng)強(qiáng)悍的細(xì)胞毒性。在一些小鼠實(shí)驗(yàn)中，展現(xiàn)出直接殺死腫瘤細(xì)胞并根除已建立腫瘤的恐怖實(shí)力。除此以外，它還具有直接的細(xì)胞毒活性、保護(hù)作用和相關(guān)的誘導(dǎo)作用，可抵抗多種病毒，如登革熱病毒、流感病毒、肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒和HIV等。

相較而言，對(duì)照組體內(nèi)CD4細(xì)胞毒性T細(xì)胞就少得可憐了（平均值 2.8%），于是，慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院將這種免疫細(xì)胞視作超級(jí)老人的獨(dú)有“秘籍”。

美國(guó)塔夫茨醫(yī)學(xué)中心臨床研究和衛(wèi)生政策研究所在2023年也給出了類似的結(jié)果[2]，差異化的發(fā)現(xiàn)在于百歲老人的13種免疫細(xì)胞比例通常非常均勻，；與年輕組相比，長(zhǎng)壽組的細(xì)胞類型多樣性不減反增，讓老人的機(jī)體能更好地識(shí)別與清除不同的“異己”；老年組的PBMC整體構(gòu)成從先天性細(xì)胞類型到適應(yīng)性細(xì)胞類型轉(zhuǎn)變等等。

△在人類生命周期中對(duì)外周血細(xì)胞進(jìn)行多模式分析，揭示了衰老和長(zhǎng)壽的不同免疫細(xì)胞特征

這些分析確定了長(zhǎng)壽老人們擁有一個(gè)不太尋常的免疫系統(tǒng)，它們并沒有隨著年齡的增長(zhǎng)變得“不堪一擊”，反而是呈現(xiàn)出免疫細(xì)胞比例分布均勻，多樣性增加的狀態(tài)，還擁有了大量“超級(jí)”免疫細(xì)胞—細(xì)胞毒性CD4 T細(xì)胞，這或許也是他們活到110歲并維持健康壽命的關(guān)鍵。

長(zhǎng)壽背后的秘密

普通人如何延長(zhǎng)壽命？

那么，110+歲老人的免疫系統(tǒng)為什么會(huì)“天降雄兵”呢？

研究者認(rèn)為反復(fù)的病毒暴露會(huì)讓CD4 T細(xì)胞向CD4細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)變，并引發(fā)了大規(guī)?？寺U(kuò)增積累。

這可能是機(jī)體對(duì)衰老的一種“適應(yīng)”，畢竟在老年階段，免疫系統(tǒng)需要更頻繁地消除異?；蚋腥镜募?xì)胞，才能維持身體健康。而已被報(bào)道的CRTAM和ADGRG1 (GPR56)或是引導(dǎo)這一切的重要基因，但由于確切的轉(zhuǎn)化分子機(jī)制還不明了，超級(jí)老人長(zhǎng)壽的秘密還待后期繼續(xù)揭曉。

那么對(duì)于體內(nèi)沒有不尋常免疫系統(tǒng)的普通人來說，該如何延長(zhǎng)自己的壽命？

前沿科學(xué)的方式是：采集自身的免疫細(xì)胞，通過體外擴(kuò)增方法使其增長(zhǎng)到億萬級(jí)別后，再重新輸送回體內(nèi)，這樣做的作用體現(xiàn)在：

1、馳援日漸衰退的免疫系統(tǒng)

正如前文所說，隨著人們逐步邁入中老年，我們的免疫系統(tǒng)也在衰老，它們可能對(duì)病毒、細(xì)菌等不再高度敏銳；可能漏放癌細(xì)胞在體內(nèi)扎根；也可能讓衰老細(xì)胞聚集催動(dòng)衰老，而回輸大量的免疫細(xì)胞，可以提高機(jī)體應(yīng)對(duì)“異己”的能力，達(dá)到降低患病風(fēng)險(xiǎn)、延緩衰老的目的。

△免疫細(xì)胞摧毀癌細(xì)胞過程

2、激發(fā)原有免疫細(xì)胞的活力

這些外來者還能喚醒原本已經(jīng)沉睡的免疫細(xì)胞，激發(fā)細(xì)胞活力，幫助免疫系統(tǒng)趨于健康且有活力的狀態(tài)。

2019年末，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)的一項(xiàng)研究通過回輸未受感染的輔助性CD4 T細(xì)胞挽救在慢性病毒感染期間逐漸耗竭的CD8 T細(xì)胞。并證明回輸健康的免疫細(xì)胞，能逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞中“T細(xì)胞”的衰竭狀態(tài)，增強(qiáng)細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生的能力，甚至能干預(yù)慢性病毒感染。

△回輸CD4 T細(xì)胞，能增強(qiáng)CD8 T細(xì)胞的反應(yīng)

3、改善身體原有健康隱患

人到中年，身體很難處于完全健康的狀態(tài)，而回輸新鮮的免疫細(xì)胞，能干預(yù)身體里尚未出現(xiàn)癥狀的“隱患”，如降低體內(nèi)已有結(jié)節(jié)、息肉或囊腫中的癌變細(xì)胞負(fù)荷，幫助穩(wěn)定結(jié)節(jié)、息肉、囊腫的狀況，降低癌癥發(fā)生概率，延緩部分疾病發(fā)展進(jìn)程。

綜合以上三點(diǎn)作用，這種前沿的細(xì)胞科技就相當(dāng)于給人類免疫系統(tǒng)開了“外掛”，幫助人們降低疾病發(fā)生概率，延緩機(jī)體衰老。而隨著研究者的不斷探索與技術(shù)革新，即使人人110+尚有困難，但再度突破壽數(shù)極限并不會(huì)是一件難事。

參考資料：

[1] Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T cells in supercentenarians.https://doi.org/10.1073/pnas.1907883116

[2] Multi-modal profiling of peripheral blood cells across the human lifespan reveals distinct immune cell signatures of aging and longevity.https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2023.104514

[3] https://www.pnas.org/content/108/52/21182