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干細(xì)胞質(zhì)量三個(gè)重要指標(biāo)，不達(dá)標(biāo)即使再便宜也是智商稅

2024-09-11 點(diǎn)擊量：1383

詹姆斯·羅斯曼，這位諾貝爾獎(jiǎng)得主，曾預(yù)見性地宣稱：“21世紀(jì)是細(xì)胞治療的時(shí)代?！备杉?xì)胞治療無(wú)疑已成為未來(lái)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的璀璨新星。

在當(dāng)前的醫(yī)學(xué)研究中，干細(xì)胞技術(shù)因其巨大的潛力和創(chuàng)新性而備受矚目。但要確保其在臨床應(yīng)用中能真正造福患者，關(guān)鍵在于干細(xì)胞的質(zhì)量。

那么，究竟何為“高質(zhì)量”的干細(xì)胞？這一標(biāo)準(zhǔn)又是如何界定的呢？它依賴于哪些關(guān)鍵因素呢？

在2023年9月，我國(guó)正式發(fā)布了首個(gè)人源干細(xì)胞的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)——《生物樣本庫(kù)多能干細(xì)胞管理技術(shù)規(guī)范》（GB/T 42466-2023）。在該標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量控制部分，明確提到了干細(xì)胞的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)可參照T/CSCB-0002與T/CSCB-0005的相關(guān)內(nèi)容。這些標(biāo)準(zhǔn)中強(qiáng)調(diào)了影響干細(xì)胞質(zhì)量的關(guān)鍵因素，包括細(xì)胞的來(lái)源、活率以及生長(zhǎng)活性等關(guān)鍵指標(biāo)。

01、細(xì)胞來(lái)源

細(xì)胞的來(lái)源是評(píng)估其質(zhì)量的首要考量因素。不同的來(lái)源可能帶來(lái)遺傳特性、穩(wěn)定性以及功能表達(dá)的差異。因此，在干細(xì)胞的選擇上，必須審慎評(píng)估其來(lái)源的質(zhì)量和適用性，以確保所選細(xì)胞具備較高的治療潛力。

值得注意的是，人體細(xì)胞的活力隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸衰退。無(wú)論是選擇異體回輸還是自體細(xì)胞，供者的年齡和整體健康狀況都會(huì)直接影響細(xì)胞的質(zhì)量。

以2019年英國(guó)利茲大學(xué)的研究為例，科研團(tuán)隊(duì)從19至89歲的67名健康供體中采集了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，并通過(guò)體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)：年輕人的干細(xì)胞不僅數(shù)量更多，而且其增殖能力也顯著高于老年人。[2]這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了年齡因素在細(xì)胞質(zhì)量評(píng)估中的重要性。

△培養(yǎng)基中培養(yǎng)14天后，年輕組（19-40），中年齡組（41-60）和老年組（61-89歲）的干細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)比

△年輕態(tài)的干細(xì)胞胞體飽滿、呈明顯的梭形；衰老的干細(xì)胞胞體寬大扁平

此外，多種疾病同樣會(huì)對(duì)自體間充質(zhì)干細(xì)胞的功能和效果產(chǎn)生不利影響，包括遺傳性疾病、自身免疫性疾病以及一些慢性疾病。

以糖尿病為例，2021年9月《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》期刊上的一項(xiàng)研究明確指出：長(zhǎng)期患有2型糖尿病的患者，其干細(xì)胞的增殖能力、免疫抑制潛力以及存活率均會(huì)受到顯著抑制。[3]這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了疾病狀態(tài)對(duì)干細(xì)胞質(zhì)量的影響。

健康組（第1組）和2型糖尿病患者的自體骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）的表征對(duì)比（糖尿病持續(xù)時(shí)間：第2組：<5年，組3：5-10年，第4組：>10年）

盡管干細(xì)胞治療在2型糖尿病領(lǐng)域展現(xiàn)出潛在的治療價(jià)值，但一些糖尿病患者在使用自體干細(xì)胞治療時(shí)卻得到了不盡如人意的結(jié)果。這主要是因?yàn)榧膊顟B(tài)改變了患者自體干細(xì)胞的分子和細(xì)胞特征，特別是影響了其代謝活動(dòng)和線粒體DNA的結(jié)構(gòu)。

鑒于年齡和供體狀況的重要性，年輕且健康的自體干細(xì)胞無(wú)疑為細(xì)胞療法提供了更為理想的選擇。這樣的干細(xì)胞不僅具有更高的活力和增殖能力，而且其遺傳穩(wěn)定性和功能表達(dá)也更為優(yōu)越。

02、細(xì)胞活性

在評(píng)估干細(xì)胞質(zhì)量時(shí)，細(xì)胞的活率和生長(zhǎng)活性是兩個(gè)至關(guān)重要的指標(biāo)。高活率的細(xì)胞在移植后更有可能成功存活并發(fā)揮其預(yù)期功能，而生長(zhǎng)活性則直接關(guān)聯(lián)著細(xì)胞的增殖和分化能力。因此，為了確保干細(xì)胞在體內(nèi)能夠高效實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)，選擇具有高活率和活性的干細(xì)胞至關(guān)重要。

細(xì)胞存活率

干細(xì)胞回輸至體內(nèi)時(shí)，其活性直接關(guān)系到修復(fù)或治療的效果。只有活細(xì)胞才能有效發(fā)揮作用，而死細(xì)胞不僅無(wú)效，還可能帶來(lái)機(jī)體的毒性反應(yīng)。因此，細(xì)胞活率不僅關(guān)乎治療效果，更涉及患者的安全。為此，國(guó)內(nèi)對(duì)干細(xì)胞產(chǎn)品的活率有嚴(yán)格的要求，新鮮細(xì)胞制劑的活率需達(dá)90%以上，而凍存細(xì)胞制劑則需保持70%以上的活率。

除了干細(xì)胞本身的活性，其存儲(chǔ)和運(yùn)輸條件也至關(guān)重要。不合格的存儲(chǔ)或運(yùn)輸條件可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡、細(xì)胞膜破裂及內(nèi)容物釋放，這不僅會(huì)削弱治療效果，還可能增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，細(xì)胞的移植方式同樣影響細(xì)胞活率，如輸注移植速度過(guò)慢、耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)，都可能增加細(xì)胞死亡的風(fēng)險(xiǎn)，從而提高不良事件發(fā)生的可能性。

細(xì)胞生長(zhǎng)活性

細(xì)胞生長(zhǎng)活性的評(píng)定涉及多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，如細(xì)胞倍增時(shí)間、細(xì)胞周期、克隆形成率和端粒酶活性等。這些指標(biāo)均受到“細(xì)胞代次”的顯著影響。

細(xì)胞代次指的是干細(xì)胞在體外培養(yǎng)過(guò)程中的傳代次數(shù)。通常，從臍帶、胎盤、羊膜等組織中提取的干細(xì)胞被稱為原始P0代，經(jīng)過(guò)一次傳代后即為P1代干細(xì)胞，以此類推。然而，隨著傳代次數(shù)的增加，干細(xì)胞的生物學(xué)效力和增殖特性會(huì)逐漸降低，這是一個(gè)關(guān)鍵且不可忽視的特性。

△圖a代表P3代，圖b代表P8代

根據(jù)研究，細(xì)胞代次并非越低越好，而是存在一個(gè)合適的范圍。從干細(xì)胞生長(zhǎng)曲線的檢測(cè)數(shù)據(jù)來(lái)看，P4至P7代的細(xì)胞生長(zhǎng)活性依然保持在較高水平，與P0至P3代之間并未形成顯著差距。特別是在間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的臨床應(yīng)用中，4至8代的細(xì)胞被認(rèn)為是最佳的選擇，這一結(jié)論得到了文獻(xiàn)理論的支持。

該研究表明，盡管高代次培養(yǎng)的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在染色體組型上依然保持穩(wěn)定，但到第8代時(shí)其端粒酶活性出現(xiàn)一定程度的下降。進(jìn)一步檢測(cè)人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶活性亞單位基因的表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，第5、10和20代MSCs的端粒酶活性并未呈現(xiàn)顯著性差異。這些不同代次的細(xì)胞展現(xiàn)出相似的生長(zhǎng)增殖曲線，說(shuō)明它們的細(xì)胞增殖活力在代次間并未顯示出明顯的差異性。

鑒于過(guò)度的傳代培養(yǎng)會(huì)導(dǎo)致間充質(zhì)干細(xì)胞出現(xiàn)老化征象，建議用于臨床應(yīng)用的間充質(zhì)干細(xì)胞體外培養(yǎng)最好不超過(guò)第10代。

03、細(xì)胞劑量

在評(píng)估高質(zhì)量細(xì)胞時(shí)，值得特別關(guān)注的是，干細(xì)胞的使用劑量并非簡(jiǎn)單追求數(shù)量，而是存在一個(gè)有效的劑量范圍，即在某一范圍內(nèi)，療效才能達(dá)到最佳。

2019年，《SCTM CELLS》期刊上發(fā)表的一項(xiàng)研究“2004-2018年間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)趨勢(shì)”便驗(yàn)證了這一點(diǎn)，研究指出干細(xì)胞回輸存在明確的有效劑量范圍，過(guò)量使用并不一定能帶來(lái)更好的療效。

美國(guó)羅格斯大學(xué)干細(xì)胞研究中心的科學(xué)家們深入分析了過(guò)去14年間的28項(xiàng)干細(xì)胞臨床實(shí)驗(yàn)，這些實(shí)驗(yàn)涉及不同的干細(xì)胞劑量，旨在探究是否存在一個(gè)獨(dú)立于其他變量的有效劑量范圍。

經(jīng)過(guò)仔細(xì)統(tǒng)計(jì)和分析，結(jié)果顯示在16項(xiàng)靜脈注射的實(shí)驗(yàn)中，有14項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的有效劑量集中在7000萬(wàn)至1.9億細(xì)胞之間。當(dāng)劑量低于7000萬(wàn)細(xì)胞時(shí)，實(shí)驗(yàn)通常顯示治療效果不佳；而當(dāng)劑量超過(guò)1.9億細(xì)胞時(shí)，治療效果不僅不會(huì)提升，反而可能出現(xiàn)下降，并伴隨更高的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。這一發(fā)現(xiàn)也在3個(gè)關(guān)節(jié)腔注射實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證，此時(shí)干細(xì)胞的有效劑量范圍降至5000萬(wàn)至1億細(xì)胞。同樣地，當(dāng)注射劑量過(guò)低（如1000萬(wàn)細(xì)胞）或過(guò)高（如2億細(xì)胞）時(shí)，治療效果也會(huì)顯著降低。

所有這些數(shù)據(jù)都強(qiáng)烈指向一個(gè)結(jié)論：干細(xì)胞治療確實(shí)存在有效劑量范圍。研究者還發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞劑量與療效之間的關(guān)系呈現(xiàn)出一個(gè)倒U型曲線，即在一定范圍內(nèi)增加劑量會(huì)提高治療效果，但超過(guò)某個(gè)最佳劑量點(diǎn)后，繼續(xù)增加劑量反而可能導(dǎo)致療效下降和不良反應(yīng)增加。

總括而言，確保干細(xì)胞治療的質(zhì)量，必須嚴(yán)格把控三大核心“黃金”指標(biāo)：細(xì)胞來(lái)源的可靠性、細(xì)胞活性的強(qiáng)度以及細(xì)胞存活率的高低。而在實(shí)際應(yīng)用中，還需精準(zhǔn)評(píng)估最佳細(xì)胞劑量、選擇適宜的使用方式，并充分考慮患者的個(gè)體健康狀況等諸多因素，以確保治療的有效性和安全性。

干細(xì)胞技術(shù)，作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的前沿領(lǐng)域，需要我們以更全面、更理性的視角去審慎對(duì)待。我們必須嚴(yán)格遵守干細(xì)胞臨床應(yīng)用的相關(guān)指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)，以確保能夠從中獲得預(yù)期的治療效果。

近年來(lái)，我國(guó)也在不斷加強(qiáng)干細(xì)胞療法相關(guān)政策和法規(guī)的完善，旨在為干細(xì)胞療法的發(fā)展創(chuàng)造一個(gè)更加有利的環(huán)境和保障。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)的逐步確立，我們有理由相信，我國(guó)干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用將步入更加規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的快速發(fā)展軌道。