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NK細(xì)胞：三管齊下，抗腫瘤、抗感染、抗衰老

2024-08-26 點擊量：1139

引言

人類歷史上長期遭受各種傳染病的困擾，除了一些烈性傳染性導(dǎo)致病死率的急劇升高外，人類與細(xì)菌、病毒等長期相處了上千年，后來一些疫苗的研制，也使得這些烈性傳染病得到控制，這就是我們所說的免疫。免疫系統(tǒng)包括免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子，免疫系統(tǒng)為我們構(gòu)筑了強大的防御體制，NK細(xì)胞就是免疫細(xì)胞中的一員。

PART.01

什么是NK細(xì)胞？

NK細(xì)胞，又稱自然殺傷細(xì)胞（nature killer, NK）細(xì)胞，具有淋巴細(xì)胞形態(tài)，表達(dá)多種淋巴細(xì)胞標(biāo)志，在分化上屬于淋巴細(xì)胞譜系。但是NK細(xì)胞不表達(dá)T、B細(xì)胞特有的抗原識別受體TCR和BCR，形態(tài)上也不同于淋巴細(xì)胞，胞質(zhì)中富含嗜天青顆粒，激活后顆粒明顯增多，形態(tài)發(fā)生改變。表明這些顆粒與其殺傷活性有關(guān)，所以NK細(xì)胞又被稱為大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)。對于其稱為自然殺傷細(xì)胞，是因為NK細(xì)胞無需抗原預(yù)先致敏就能破壞靶細(xì)胞（如病毒感染的細(xì)胞、某些腫瘤細(xì)胞和受損傷的細(xì)胞），其殺傷無MHC限制性，應(yīng)答速度快，在免疫應(yīng)答的早期即可發(fā)揮作用。

NK細(xì)胞是參與固有免疫的重要成員，特別是參與早期防御。但最近研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞也能展示適應(yīng)性免疫細(xì)胞的一些特性。

PART.02

如何識別NK細(xì)胞？

NK細(xì)胞表面諸多標(biāo)志物的表達(dá)具有相對性，即其中多數(shù)也可見于其他免疫細(xì)胞表面，目前僅以CD3-CD56+ 作為人類NK細(xì)胞的專一表面分子。

PART.03

NK細(xì)胞的發(fā)育

NK細(xì)胞主要分布在外周血中，占淋巴細(xì)胞總數(shù)的5%~15%，在肺臟、肝臟、脾臟、骨髓、淋巴結(jié)和胸腺中均有不同程度的分布。作為淋巴細(xì)胞譜系，NK細(xì)胞主要從造血干細(xì)胞CD34+HSC中分化而來，NK細(xì)胞從HSC發(fā)育成熟需要經(jīng)歷三個階段：NK前體細(xì)胞（NKP）、未成熟NK細(xì)胞和成熟NK細(xì)胞，整個發(fā)育過程依賴骨髓基質(zhì)微環(huán)境。

PART.04

NK細(xì)胞亞群

根據(jù)細(xì)胞表面標(biāo)志物分

（1）以CD56表達(dá)密度高低分為CD56bright和CD56Ddim兩個亞群。CD56dim NK細(xì)胞主要分布在外周血中，以發(fā)揮殺傷功能為主，產(chǎn)生細(xì)胞因子的水平較低；CD56bright NK細(xì)胞主要在次級淋巴組織中聚集，可分泌細(xì)胞因子，如IFN-γ、TNF-β、IL-10、IL-13等，但細(xì)胞毒活性低。

（2）以分泌細(xì)胞因子類型分為NK1和NK2兩個亞群。NK1細(xì)胞以分泌IFN-γ為主，NK2細(xì)胞以分泌IL-5和IL-13為主。

不同組織器官中具有特定的NK細(xì)胞亞群

環(huán)境不同可促使NK細(xì)胞在不同組織中向不同狀態(tài)分化；也可能是外周循環(huán)的NK細(xì)胞在趨化因子的作用下遷移至局部組織中而展現(xiàn)出不同表型。

（1）肝臟是一種重要的天然免疫優(yōu)勢器官，人肝臟中NK細(xì)胞比例約占肝臟淋巴細(xì)胞的40%；

（2）黏膜系統(tǒng)CD56+ NKp44+ NK細(xì)胞。開放的黏膜環(huán)境存在多種抗原刺激，是機體抵御病原微生物入侵的第一道防線。在人和鼠的黏膜系統(tǒng)中存在一群CD56+ NKp44+ NK細(xì)胞，該群細(xì)胞表達(dá)CCR6、CD96和CD103等多種向黏膜遷移的受體，此外還分泌CCR6的配體CCL20，不僅構(gòu)成對自身向黏膜遷移的正反饋，也促進了其他免疫細(xì)胞向黏膜遷移。

（3）子宮蛻膜層CD56high C016- NK細(xì)胞。孕期，人類子宮蛻膜層出現(xiàn)一種特有的CD56high C016- NK細(xì)胞亞群，同時表達(dá)CD9和CD103，高表達(dá)一種或多種KIR分子。

PART.05

NK細(xì)胞的功能

（1）識別機制：NK細(xì)胞通過表面上的受體來識別靶細(xì)胞。最為重要的是Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors (KIRs）和NKG2D受體，它們可以識別腫瘤細(xì)胞表面的變異抗原或缺失的MHC-I分子，從而區(qū)分正常細(xì)胞和異常細(xì)胞。

NK細(xì)胞識別機制

（2）殺傷機制：NK細(xì)胞可以通過多種方式殺傷靶細(xì)胞，包括釋放穿孔蛋白質(zhì)（如穿孔素）、誘導(dǎo)凋亡（通過釋放細(xì)胞毒素如顆粒酶）和調(diào)動其他免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）來清除靶細(xì)胞。

（3）激活和抑制：NK細(xì)胞表面同時具有激活受體和抑制受體。抑制受體主要識別MHC-I分子，正常細(xì)胞表面MHC-I分子的存在可以抑制NK細(xì)胞的殺傷作用，而異常細(xì)胞通常缺失MHC-I，使得NK細(xì)胞得以發(fā)揮作用。

（4）免疫調(diào)節(jié)：NK細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)中也扮演重要角色，可以產(chǎn)生干擾素和其他細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的活性，影響免疫應(yīng)答的方向和強度。

（5）免疫監(jiān)視：NK細(xì)胞參與機體的免疫監(jiān)視，監(jiān)測和清除早期腫瘤細(xì)胞，預(yù)防腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

（6）免疫治療：近年來，利用NK細(xì)胞進行免疫治療的研究逐漸成為熱點。采用NK細(xì)胞治療、CAR-NK細(xì)胞治療等方法，可以增強NK細(xì)胞的活性和數(shù)量，提高對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。

總的來說，NK細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)中的重要組成部分，具有獨特的識別和殺傷機制，對抗腫瘤、感染和其他疾病起著重要作用。

介紹了NK細(xì)胞的基本內(nèi)容，下面我們看看NK細(xì)胞在抗腫瘤、抗感染和抗衰老方面是如何發(fā)揮作用的吧。

NK細(xì)胞在抗腫瘤中的作用

NK細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的一支重要力量，具有識別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。NK細(xì)胞通過識別腫瘤細(xì)胞表面的變異抗原或缺失的MHC-I分子，迅速發(fā)揮作用，是機體抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵成員。

在抗腫瘤過程中，NK細(xì)胞不僅可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還能調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，影響腫瘤細(xì)胞的生長和擴散。通過產(chǎn)生細(xì)胞因子如干擾素和腫瘤壞死因子，NK細(xì)胞可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并影響腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)T細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的功能，從而增強整體抗腫瘤免疫應(yīng)答。

NK細(xì)胞還參與了機體的免疫監(jiān)視，對早期腫瘤細(xì)胞進行監(jiān)測和清除，預(yù)防腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。其獨特的識別機制和高效的殺傷能力使其成為抗腫瘤免疫中不可或缺的一環(huán)。

在免疫治療領(lǐng)域，NK細(xì)胞也展現(xiàn)出巨大潛力。采用NK細(xì)胞治療、CAR-NK細(xì)胞治療等方法，可以增強NK細(xì)胞的活性和數(shù)量，提高對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，為腫瘤患者帶來新的希望。CAR-NK細(xì)胞是一種經(jīng)過基因工程改造的自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞），通過攜帶特定的嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor，CAR）來增強其針對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷能力。CAR通常包含一個外源的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域，一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域和一個激活結(jié)構(gòu)域，使得CAR-NK細(xì)胞能夠識別并攻擊特定的腫瘤細(xì)胞。

NK細(xì)胞在抗感染中的作用

NK細(xì)胞抗感染作用如下：

（1）直接殺傷病毒感染細(xì)胞：NK細(xì)胞可以通過釋放穿孔蛋白質(zhì)（如穿孔素）和細(xì)胞毒素（如顆粒酶），直接殺傷病毒感染的細(xì)胞。這種機制對于清除病毒感染的細(xì)胞起著關(guān)鍵作用，幫助控制病毒復(fù)制和傳播。

（2）產(chǎn)生干擾素：NK細(xì)胞可以產(chǎn)生干擾素（如IFN-γ），這是一種重要的抗病毒細(xì)胞因子。干擾素可以抑制病毒復(fù)制，激活其他免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞），加強對病毒感染的免疫應(yīng)答。

（3）識別病毒感染細(xì)胞：NK細(xì)胞通過識別病毒感染細(xì)胞表面的變化來區(qū)分受感染細(xì)胞和正常細(xì)胞。病毒感染會導(dǎo)致細(xì)胞表面MHC-I的下調(diào)或變化，從而激活NK細(xì)胞的殺傷作用。

（4）免疫記憶：NK細(xì)胞雖然沒有典型的免疫記憶，但研究表明，它們可能通過某些機制對先前病毒感染做出更快、更有效的反應(yīng)。這種“記憶”效應(yīng)有助于提高機體對再次感染的抵抗力。

（5）病毒逃逸：一些病毒可以通過多種機制逃避NK細(xì)胞的識別和殺傷，如調(diào)節(jié)MHC-I表達(dá)、產(chǎn)生抑制性蛋白質(zhì)等。這些逃逸機制可能導(dǎo)致病毒感染的持續(xù)和復(fù)發(fā)。

NK細(xì)胞在抗病毒免疫中發(fā)揮著重要作用，通過直接殺傷病毒感染細(xì)胞、產(chǎn)生干擾素、識別病毒感染細(xì)胞等機制，幫助機體抵抗病毒感染。

NK細(xì)胞在抗衰老中的作用

NK細(xì)胞抗衰老作用如下：

（1）免疫功能：隨著年齡的增長，人體免疫系統(tǒng)逐漸衰退，包括NK細(xì)胞的數(shù)量和功能也會受到影響。NK細(xì)胞作為一種重要的免疫細(xì)胞，可以識別和殺傷異常細(xì)胞，包括受到損傷的老化細(xì)胞。因此，保持老年人NK細(xì)胞的活性和功能可以幫助減緩機體衰老的進程。

（2）清除老化細(xì)胞：NK細(xì)胞具有清除老化細(xì)胞的能力，這些老化細(xì)胞會釋放有害物質(zhì)，導(dǎo)致炎癥和組織損傷。通過激活NK細(xì)胞，可以幫助清除這些老化細(xì)胞，減少機體受到的損害，延緩衰老過程。

（3）抗炎作用：NK細(xì)胞可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，幫助控制炎癥過程。慢性炎癥是導(dǎo)致衰老加速的重要因素之一。通過調(diào)節(jié)老年人的炎癥反應(yīng)，NK細(xì)胞可以幫助減少慢性炎癥對機體的損害，延緩衰老的發(fā)生。

（4）細(xì)胞凋亡：NK細(xì)胞可以識別并誘導(dǎo)異常細(xì)胞凋亡，包括老化細(xì)胞。通過促進老化細(xì)胞的凋亡，NK細(xì)胞可以幫助清除這些有害細(xì)胞，減少老化過程中的細(xì)胞累積，延緩衰老進程。

（5）免疫調(diào)節(jié)：NK細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，可以平衡免疫應(yīng)答，防止過度炎癥或自身免疫反應(yīng)。通過調(diào)節(jié)老年人的免疫平衡，NK細(xì)胞可以幫助維持身體的穩(wěn)定狀態(tài)，延緩衰老的發(fā)生。

NK細(xì)胞在抗衰老過程中的作用主要體現(xiàn)在清除老化細(xì)胞、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、促進細(xì)胞凋亡等方面。保持老年人NK細(xì)胞的活性和功能，有助于減緩機體衰老的進程，延緩衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。通過綜合干預(yù)措施，包括營養(yǎng)、運動、免疫調(diào)節(jié)等，可以促進老年人NK細(xì)胞功能的維持和改善，從而實現(xiàn)抗衰老的目標(biāo)。