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骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）是一種進(jìn)行性關(guān)節(jié)疾病，被認(rèn)為是全球第四大致殘?jiān)?/span>。全球有超過6.5億40歲及以上人群受膝骨關(guān)節(jié)炎影響，而且這種疾病與人體的虛弱程度息息相關(guān)，機(jī)體虛弱的增加也會(huì)推動(dòng)OA的發(fā)展。

膝關(guān)節(jié)炎的病理結(jié)構(gòu)與正常結(jié)構(gòu)的對(duì)比

這種慢性病給家庭和社會(huì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。通常來說，當(dāng)保守療法不能湊效時(shí)，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKR）會(huì)成為治療骨關(guān)節(jié)炎最常見的治療方法。然而，TKR也有其局限性。

首先，大約有20-30%的患者在手術(shù)后仍然會(huì)經(jīng)歷持續(xù)的疼痛和功能受限，這表明手術(shù)并不能100%完全恢復(fù)正?；顒?dòng)能力。此外，作為一項(xiàng)大型手術(shù)，TKR伴隨著感染、血栓等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，而且假體可能在術(shù)后幾年內(nèi)發(fā)生移位或磨損，導(dǎo)致需要再次手術(shù)。TKR的術(shù)后康復(fù)期通常需要數(shù)月時(shí)間，這對(duì)年長(zhǎng)或健康狀況不佳的患者也是個(gè)不小的挑戰(zhàn)，因?yàn)楦L(zhǎng)的臥床期意味著更高的壓瘡和血栓風(fēng)險(xiǎn)，這嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKR）也存在著一些局限性

更重要的是，人工膝關(guān)節(jié)的使用壽命是有限的，通常在15-20年左右，這意味著年輕患者可能在晚年還需承擔(dān)價(jià)格不菲的二次手術(shù)，這些手術(shù)并發(fā)癥及康復(fù)的經(jīng)濟(jì)和時(shí)間成本都給患者帶來了不小的負(fù)擔(dān)。

在關(guān)節(jié)痛這場(chǎng)持久戰(zhàn)中，干細(xì)胞療法或許將成為一位新的“援軍”。最近，澳大利亞生物技術(shù)公司Magellan Stem Cells 完成的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，讓我們看到了治療骨關(guān)節(jié)炎的新希望。這個(gè)臨床試驗(yàn)的名字叫MAG200，它使用的是一種現(xiàn)成的異體干細(xì)胞療法，簡(jiǎn)單來說，就是從供體那里提取的干細(xì)胞。

Magellan Stem Cells公司官網(wǎng)與愿景

在這項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)中，研究人員測(cè)試了這種療法在膝骨關(guān)節(jié)炎患者中的安全性和有效性。結(jié)果顯示，這種療法不僅可能顯著改善關(guān)節(jié)的功能，還能有效減輕疼痛，更重要的是，它有望改變骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展進(jìn)程，帶來長(zhǎng)期的益處。

研究結(jié)果被發(fā)表在《Osteoarthritis and Cartilage Open》期刊上，讓我們一起來解讀MAG200是如何讓膝關(guān)節(jié)煥發(fā)新生的吧！

MAG200 細(xì)胞計(jì)數(shù)和活力如表所示

制備MAG200需要的細(xì)胞流程包括從單個(gè)供體采集脂肪組織，經(jīng)過酶消化和離心后，分離出ADMSCs并進(jìn)行培養(yǎng)和擴(kuò)增。最終細(xì)胞經(jīng)過質(zhì)量檢測(cè)，確保符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，包括三系分化能力和特定標(biāo)志物表達(dá)。隨后，MAG200細(xì)胞將被儲(chǔ)存在液氮中，并在使用前解凍，重構(gòu)后進(jìn)行計(jì)數(shù)和活力檢測(cè)。

實(shí)驗(yàn)開始后，研究小組納入了40名患有中度膝骨關(guān)節(jié)炎的患者，他們被隨機(jī)分配以接受1次關(guān)節(jié)內(nèi)注射MAG200（劑量組別：10、20、50、100 × 10^6 細(xì)胞）或安慰劑。主要的研究目標(biāo)是通過復(fù)合反應(yīng)者分析* ，評(píng)估12個(gè)月時(shí)疼痛（使用數(shù)字疼痛評(píng)分表[NPRS]）和功能（使用膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評(píng)分-日常生活功能分量表[KOOS-ADL]）在最低臨床重要差異方面的安全性和有效性。次要療效指標(biāo)包括患者報(bào)告結(jié)果的基線變化和通過定量MRI評(píng)估的疾病改良情況。

*編者注；復(fù)合反應(yīng)者分析（Compound Responder Analysis）是一種綜合性評(píng)估方法，用于評(píng)估治療的有效性。它結(jié)合了多個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)，以確定治療是否在各個(gè)方面都取得了顯著的效果，而不僅僅是單一指標(biāo)。

研究結(jié)果顯示，MAG200 在第12個(gè)月時(shí)顯示出顯著的療效。所有接受MAG200治療的患者中，反應(yīng)者的數(shù)量均高于安慰劑組：安慰劑組有50%的反應(yīng)者，而在不同劑量的MAG200治療組中，10×10^6細(xì)胞組有62.5%的反應(yīng)者，20×10^6細(xì)胞組達(dá)到100%，50×10^6細(xì)胞組有62.5%，100×10^6細(xì)胞組有75%。尤其是MAG200 20×10^6劑量組，反應(yīng)率相較于安慰劑組增加了一倍。

主要療效終點(diǎn)：第 12 個(gè)月時(shí)按劑量劃分的總體反應(yīng)者分析

在疼痛緩解方面，所有MAG200治療組的患者在第12個(gè)月時(shí)均顯示出較基線的顯著改善（疼痛減少 ≥ 2分），而安慰劑組未達(dá)到這種統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著或臨床相關(guān)的改善。同時(shí)，在日常生活功能（KOOS ADL）和其他KOOS分量表方面，MAG200治療組的患者也在第12個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出顯著的改善（分?jǐn)?shù)增加 ≥ 8分）。多數(shù)分量表早在治療后3個(gè)月時(shí)就已顯示出臨床相關(guān)的改善。

12 個(gè)月時(shí)劑量調(diào)整后的平均百分比變化：NPRS 和 KOOS 分量表

簡(jiǎn)單的說，MAG200無(wú)論是在疼痛緩解還是劑量效果方面都展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。無(wú)論使用何種劑量，MAG200都能顯著緩解患者的疼痛，且10×10^6和100×10^6劑量組在臨床上表現(xiàn)出尤為顯著的效果。此外，MAG200的療效快速、顯著，還能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持，這是統(tǒng)計(jì)學(xué)可以告訴我們的確切信息。

在影像學(xué)方面，MAG200對(duì)骨關(guān)節(jié)病理學(xué)的改觀也值得關(guān)注。qMRI（定量核磁共振成像）的結(jié)果顯示，安慰劑組的患者平均失去了少量軟骨體積，而接受不同劑量MAG200治療的患者則顯示出輕微的軟骨體積增加，但這種改善仍未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，也就是說效果還不夠明顯。

上圖為定量 MRI 分析結(jié)果（A）參與者膝蓋的單矢狀 T1 加權(quán)脂肪飽和圖像，其輪廓用于計(jì)算節(jié)段軟骨體積。（B）參與者膝蓋的單矢狀 T2 映射圖像顯示計(jì)算出的節(jié)段軟骨 T2 值評(píng)估。

總結(jié)來說，這次的試驗(yàn)結(jié)果是令人鼓舞的。實(shí)驗(yàn)中接受 MAG200 治療的患者在 12 個(gè)月內(nèi)疼痛程度持續(xù)改善了58%，生活質(zhì)量評(píng)分提高了一倍以上，患者的軟骨體積也出現(xiàn)了改善的跡象（這其實(shí)也是疾病改善的標(biāo)志，因?yàn)?strong>安慰劑組患者要么保持不變，要么骨關(guān)節(jié)炎出現(xiàn)進(jìn)展 ）。

此外，相比目前常用的關(guān)節(jié)內(nèi) (IA) 療法（如皮質(zhì)類固醇和透明質(zhì)酸注射）只能提供暫時(shí)的緩解，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法顯得有前途許多。MSC 可以分化成各種細(xì)胞類型，包括軟骨細(xì)胞，這對(duì)修復(fù)軟骨細(xì)胞構(gòu)成的軟骨至關(guān)重要，而且還能維護(hù)軟骨的結(jié)構(gòu)和靈活性。軟骨細(xì)胞還通過抑制促炎細(xì)胞因子和促進(jìn)組織修復(fù)來調(diào)節(jié)炎癥，這也是相比皮質(zhì)類固醇和透明質(zhì)酸最大的優(yōu)點(diǎn)。

傳統(tǒng)骨關(guān)節(jié)炎的保守治療就是往膝關(guān)節(jié)間隙注射藥物

開發(fā)像MAG200這樣的異體MSC療法相比自體MSC療法也有巨大的優(yōu)勢(shì)。首先，自體MSC治療需要從患者自身提取干細(xì)胞，這不僅費(fèi)時(shí)費(fèi)力、成本高昂，還需要進(jìn)行手術(shù)，想要普及真不容易。而異體制劑則像現(xiàn)成的“干細(xì)胞快餐”，無(wú)需為每個(gè)患者量身定制，隨取隨用。更妙的是，MSC被認(rèn)為具有免疫逃逸的特性，這意味著它們可以安全地用于基因上不匹配的接受者，這大大減少了不良反應(yīng)和免疫方面的并發(fā)癥。

異體干細(xì)胞療法相比自體干細(xì)胞療法有許多優(yōu)勢(shì)

最后，引用研究主導(dǎo)者Freitag教授對(duì)骨關(guān)節(jié)炎干細(xì)胞療法未來的樂觀態(tài)度來結(jié)束今天的解讀吧！“隨著骨關(guān)節(jié)炎的全球負(fù)擔(dān)不斷增加，引入像 MAG200 這樣的可擴(kuò)展的疾病改良療法可能會(huì)對(duì)全球數(shù)百萬(wàn)患者產(chǎn)生重大影響。如果未來的研究繼續(xù)支持這些早期發(fā)現(xiàn)，捐贈(zèng)干細(xì)胞療法可能很快就會(huì)成為對(duì)抗這種使人衰弱的疾病的基石！“