阿爾茨海默病推手，不止神經(jīng)元！研究首次發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞可生成毒性蛋白
2024-08-16 點(diǎn)擊量：1094
在全球范圍內(nèi)，數(shù)千萬人飽受阿爾茨海默?。ˋD）的困擾，他們普遍面臨著記憶喪失、思維混亂、言語障礙等癥狀。而在AD的發(fā)生過程中，β-淀粉樣蛋白起著核心作用。這種被認(rèn)為主要由興奮性神經(jīng)元產(chǎn)生的蛋白在大腦中聚集，在神經(jīng)元之間形成斑塊，造成神經(jīng)元損傷。由于已知的β-淀粉樣蛋白生成機(jī)制，在通過減少大腦的淀粉樣斑塊、延緩疾病進(jìn)展的治療策略中，興奮性神經(jīng)元也順理成章地成為了藥物的主要目標(biāo)。現(xiàn)在，一項(xiàng)發(fā)表于《自然-神經(jīng)科學(xué)》的研究證實(shí)，生產(chǎn)β-淀粉樣蛋白的不止神經(jīng)元。在神經(jīng)元之外，少突膠質(zhì)細(xì)胞也會產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白。此外，研究還揭示了興奮性神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞共同形成β-淀粉樣蛋白斑塊的機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)有望為AD的早期治療開辟全新路徑。在大腦中，少突膠質(zhì)細(xì)胞的一項(xiàng)重要功能是形成髓鞘，這層絕緣材料包裹在神經(jīng)纖維周圍，起到加速信號傳遞的作用。此前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞的髓鞘缺陷會加劇阿爾茨海默病癥狀?，F(xiàn)在，最新研究發(fā)現(xiàn)這種膠質(zhì)細(xì)胞在AD中發(fā)揮著更重要的作用。β-淀粉樣蛋白的形成，需要由神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞通過β-淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶1（BACE1）來裂解較大的淀粉樣蛋白前體（APP）分子。值得注意的是，前體分子以及BACE1酶在少突膠質(zhì)細(xì)胞中同樣豐富，這是否意味著這些細(xì)胞同樣可以生成β-淀粉樣蛋白呢？在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)分別特異性敲除了小鼠興奮性神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞中的Bace1基因。接下來，他們在顯微鏡下觀察了整個大腦的斑塊形成狀態(tài)，獲取了所有大腦區(qū)域淀粉樣斑塊的完整圖像。▲少突膠質(zhì)細(xì)胞有助于β-淀粉樣蛋白斑塊的積累（圖片來源：參考資料[1]）結(jié)果，在敲除了少突膠質(zhì)細(xì)胞Bace1基因的小鼠大腦中，形成的淀粉樣斑塊減少了大約30%，這反映出少突膠質(zhì)細(xì)胞對淀粉樣斑塊的貢獻(xiàn)；令研究人員感到意外的是，在敲除神經(jīng)元的Bace1基因后，淀粉樣斑塊減少了95%~98%，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了研究團(tuán)隊(duì)此前的預(yù)期！接下來，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了其中的原因。淀粉樣斑塊的積累需要達(dá)到一定的閾值，只有β-淀粉樣蛋白達(dá)到這個閾值，斑塊才會積累。顯然，沒有神經(jīng)元生成的β-淀粉樣蛋白，這個閾值根本無法達(dá)成。相反，只有神經(jīng)元生成了一定的β-淀粉樣蛋白、斑塊開始積累后，少突膠質(zhì)細(xì)胞會加入這個過程，進(jìn)一步產(chǎn)生更多斑塊。▲不同細(xì)胞對β-淀粉樣蛋白斑塊積累貢獻(xiàn)的示意圖（圖片來源：參考資料[1]）對于研究團(tuán)隊(duì)而言，他們發(fā)現(xiàn)的這一閾值可能為AD治療提供了新的線索。如果能在達(dá)到閾值之前抑制BACE1，斑塊的形成就可能被延緩，這或許有助于在AD早期延緩疾病進(jìn)展。
