自身免疫性疾病(autoimmune diseases，AIDs) 是由免疫系統(tǒng)對自身抗原失去免疫耐受，進(jìn)一步誘發(fā)組織損傷和炎癥反應(yīng)并最終導(dǎo)致靶器官受損的一類疾病。
2024年1月份，《柳葉刀》發(fā)表了一篇研究報(bào)告[1],這是一項(xiàng)關(guān)于自身免疫性疾病的大規(guī)模循證流行病學(xué)研究，研究者納入了2200多萬患者電子健康數(shù)據(jù)，查了19種最常見的自身免疫性疾病，發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病或?qū)⒂绊懗^10%人群的健康。尤其類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、惡性貧血等幾種自身免疫性疾病的發(fā)病率在不斷上升。
免疫系統(tǒng)功能正常時(shí)，它會(huì)產(chǎn)生一種反應(yīng)，旨在防止有害或外來物質(zhì)，如細(xì)菌、寄生蟲和癌細(xì)胞，這種反應(yīng)可能包括特定的免疫細(xì)胞和/或抗體。
但當(dāng)免疫系統(tǒng)對身體的一種或多種正常成分產(chǎn)生反應(yīng)，卻不能區(qū)分“自我”和“非自我”時(shí)，好像它們是有害的，它可能產(chǎn)生針對自身細(xì)胞、組織和/或器官的免疫細(xì)胞或抗體（稱為自身抗體），就會(huì)出現(xiàn)自身免疫性疾病。
迄今，人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過80種自身免疫性疾病，有全身性的，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，可影響皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，也有器官特異性的，如1型糖尿病，主要影響胰腺。
自身免疫性疾病是指機(jī)體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病，其發(fā)病機(jī)制主要是免疫系統(tǒng)失調(diào)，產(chǎn)生多種自身抗體從而引起自身組織損傷。
在過去，傳統(tǒng)的治療方法不可避免地帶來很多副反應(yīng)，相比之下，間充質(zhì)干細(xì)胞除了可以由中胚層分化為多譜系細(xì)胞以代替病變受損的細(xì)胞組織以外，還具有獨(dú)特的免疫調(diào)控作用，即通過間接作用于一系列可溶性細(xì)胞因子，從免疫學(xué)層面調(diào)控多種抑炎因子釋放，使機(jī)體獲得免疫耐受性，保持免疫自穩(wěn)[2]。
另外，MSCs可逃避異體T細(xì)胞和NK細(xì)胞的識(shí)別而在異種體內(nèi)長期存活，因此，它們具有低免疫原性和雙向免疫調(diào)節(jié)能力。這也是其不同于其他成體干細(xì)胞的特殊之處。近年來已有大量試驗(yàn)對MSCs 在治療多種自身免疫病的有效性進(jìn)行了探索，為代替?zhèn)鹘y(tǒng)治療方案開辟了新的道路[2]。
發(fā)表于《Stem Cell Research & Therapy》上的一篇綜述對間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療自身免疫性疾病的臨床研究進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)[3]，認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞因其安全易獲取、高增殖能力和多向分化能力、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和再生潛能等優(yōu)點(diǎn)，在各種自身免疫性疾病的臨床試驗(yàn)和治療中發(fā)揮著重要作用。除此之外，低致瘤性和低免疫原性使其成為臨床治療各種疾病和再生治療的新興選擇。
目前，多項(xiàng)臨床研究都已證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞在多個(gè)自身免疫性疾病中有非常大的潛力：
系統(tǒng)性紅斑狼瘡的特征是對人體自身組織的異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受崩潰，局部組織破壞和慢性炎癥。憑借在免疫調(diào)節(jié)和組織再生方面的優(yōu)勢，MSCs 已成為 SLE 治療的新的希望，其中免疫抑制是 MSCs 減輕 SLE 癥狀的重要機(jī)制之一[4]。
2007年開始，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院首先開始應(yīng)用骨髓源間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）治療難治性SLE患者，最初入選的4個(gè)難治性狼瘡性腎炎患者，均對一線治療方案[強(qiáng)的松劑量＞20mg/d 聯(lián)合CYC 0.75g/（m2 ·月），6 個(gè)月]無效，所以接受了BM-MSC移植。移植后所有患者的SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI） 明顯降低，蛋白尿明顯減少，強(qiáng)的松和CYC劑量逐漸減少。這個(gè)臨床結(jié)果大大鼓勵(lì)了后期的研究[5]。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫病，病理表現(xiàn)為滑膜炎、血管翳形成，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，可并發(fā)肺部疾病、心血管疾病、惡性腫瘤及抑郁癥。
最近的證據(jù)表明，在關(guān)節(jié)組織中發(fā)現(xiàn)的MSCs可以分化修復(fù)受損組織，這種修復(fù)功能可以對炎癥環(huán)境產(chǎn)生抑制。其作用機(jī)制可能有兩個(gè)方面:（1）分化修復(fù)作用；（2）免疫調(diào)節(jié)作用。此外，MSCs還能在炎癥局部誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞生成，通過接觸抑制的方式抑制T細(xì)胞的活化和增殖，或抑制細(xì)胞因子發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)[6]。
2010年，解放軍323醫(yī)院細(xì)胞治療中心報(bào)道了17例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療的臨床結(jié)果顯示：全部患者在飲食、睡眠、體力、疲勞等臨床癥狀方面均有明顯改善；全部患者滿足ACR20標(biāo)準(zhǔn)，15例患者28項(xiàng)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評分( DAS28) <3.2 ;12例患者滿足ACR70標(biāo)準(zhǔn), DAS28評分<2.6；1例J類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者, 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療4天后發(fā)熱、皮疹消退, 多關(guān)節(jié)疼痛得到控制。
結(jié)果顯示，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可減輕和緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀, 且臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療對人體各項(xiàng)指標(biāo)無明顯改變, 安全性很好, 為臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎提供新路徑[7]。
原發(fā)性干燥綜合征是一種單純的不伴其他結(jié)締組織病的干燥綜合征，可攻擊外分泌腺，以口眼干燥為典型癥狀。間充質(zhì)干細(xì)胞具有抑制多種免疫細(xì)胞的分化和增殖、抑制炎癥因子的產(chǎn)生以及抗體分泌等免疫調(diào)節(jié)特性，目前間充質(zhì)干細(xì)胞移植是一種治療 pSS的新方法。
在一項(xiàng)研究中，研究者對24名SS患者靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs），進(jìn)行了為期12個(gè)月的隨訪。結(jié)果顯示，通過移植UC-MSCs，患者的干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)（SSDAI）和視覺模擬量表（VAS）評分得到顯著改善，唾液流速增加，并且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞對干燥綜合征有良好的治療效果[8]。
1型糖尿?。═1DM），是與多基因遺傳相關(guān)的自身免疫性慢性代謝性疾病，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)病變和足部潰瘍等嚴(yán)重并發(fā)癥。胰島素替代療法是目前治療1型糖尿病的一線治療方案，但不足以減輕1型糖尿病相關(guān)的自身免疫損傷或促進(jìn)胰島的再生。胰腺移植或胰島移植及使用抗T細(xì)胞抗體療法也存在各種問題。細(xì)胞替代療法尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞治療為1型糖尿病提供了新的思路并在臨床治療中效果突顯[9]。
在南京鼓樓醫(yī)院的一項(xiàng)臨床研究中，對53名T1DM患者靜脈輸注同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs），在3個(gè)月后重復(fù)輸注一次，并進(jìn)行了為期1年的隨訪。結(jié)果顯示，MSC治療組的完全緩解率為40.7%，約為對照組的2.5倍，并且未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)[10]。
綜上所述，MSCs對自身免疫病的療效確切，前景廣闊，但距離真正廣泛地、安全地投入到自身免疫病的治療還有很長一段路要走，近幾年，國內(nèi)外學(xué)者正致力于克服當(dāng)前MSCs應(yīng)用的限制，提出了未來的研究方向。
參考文獻(xiàn)：