1. 引言
近年來，細胞免疫療法在腫瘤學界引起了廣泛關注。盡管如此，細胞免疫治療在晚期患者對傳統(tǒng)治療無反應的情況下，仍面臨諸多挑戰(zhàn)。
為了更精確地定位腫瘤，T細胞受體（TCR）經(jīng)過體外改造，并在細胞毒性T細胞中表達，形成了TCR-T細胞。在TCR觸發(fā)的免疫反應中，腫瘤細胞內(nèi)的抗原被分解成免疫原性肽段，隨后與主要組織相容性復合物（MHC，人類中稱為HLA）結(jié)合，并在細胞表面展示形成肽-MHC復合物（pMHC）。TCR復合物對pMHC復合物的特異性識別主要發(fā)生在CD4和CD8 T細胞上。這意味著，只有當腫瘤細胞表達特定的蛋白抗原和相應的MHC亞型時，特定的TCR產(chǎn)品才能發(fā)揮治療效果。
TCR-T細胞的獨特pMHC-TCR識別機制，使其在更低的抗原濃度下也能識別更廣泛的抗原譜。TCR-T細胞能夠識別的靶標包括細胞表面蛋白和細胞內(nèi)的蛋白，這使得高達90%的蛋白質(zhì)表達成為潛在的靶向?qū)ο?/span>。
此外，這種識別機制還能在極低的細胞表面分子水平下激活T細胞。
臨床試驗已經(jīng)顯示出TCR-T細胞的多項優(yōu)勢，如改善的組織定位能力、降低的細胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率以及允許使用更高劑量。與腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）和嵌合抗原受體T細胞（CAR-Ts）等其他適應性細胞療法相比，TCR-T細胞在治療實體瘤方面顯示出了天然的優(yōu)勢。
然而，關于TCR-T療法的最佳適應癥、關鍵反應因素和潛在抗原的選擇，目前從臨床實踐中得出的結(jié)論還相對有限，這限制了TCR-T療法的進一步開發(fā)和優(yōu)化。
2. TCR-T在實體瘤中的實踐：療效及其關鍵
迄今為止，所有基于TCR的細胞療法均采用從外周血單核細胞（PBMC）中通過白細胞分離術采集的自體T細胞。這些T細胞隨后經(jīng)過TCR基因轉(zhuǎn)導（借助慢病毒或其他基因載體）和T細胞擴增。在進行淋巴細胞耗竭化療（使用氟達拉濱和環(huán)磷酰胺，以促進細胞毒性T淋巴細胞的體內(nèi)存活）后，TCR-T細胞通常以劑量形式輸注給患者，并伴隨白細胞介素（IL）-2的給予。
TCR-T細胞在實體瘤治療中已初步展現(xiàn)療效。綜合20多項TCR-T療法試驗的數(shù)據(jù)顯示，緩解率初步評估結(jié)果如下：
在軟組織肉瘤患者中，尤其是對表達紐約食管鱗狀細胞癌-1（NY-ESO1）的耐藥滑膜肉瘤患者，TCR-T療法實現(xiàn)了高達61%的客觀緩解率（ORR）。
在黑色素瘤患者中，ORR范圍在20-60%。
肝細胞癌患者的ORR則根據(jù)靶點和患者狀況（如靶向甲胎蛋白或乙型肝炎病毒[HBV]）不同，介于17-64%之間。
針對非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和食管癌的試驗表明，即使在難以治療的情況下，疾病控制率（DCR）也有所提升，大約為80%。
TCR-T療法在特定實體瘤領域也顯示出顯著的療效和持久性。例如，在軟組織肉瘤中，傳統(tǒng)化療的ORR僅為26%，而3年生存率低于20%。然而，針對特定抗原的TCR-T療法，即便在經(jīng)過多線治療的患者中，也展現(xiàn)出了更優(yōu)的治療效果。在轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤中，靶向NY-ESO1的TCR-T療法的ORR在35.7-66.7%之間，3年和5年生存率分別為38%和14%，優(yōu)于PD-1抑制劑的10% ORR。在轉(zhuǎn)移性人瘤病毒（HPV）相關惡性腫瘤中，靶向HPV E7的TCR-T細胞的ORR和DCR分別為50%和83.3%，這表明TCR-T療法對病毒誘導的癌癥具有廣泛影響。
在難治性惡性胸膜間皮瘤（MPM）中，即使在CAR-T和TCR-T均可靶向的腫瘤中，Gavocel在中期分析中也實現(xiàn)了50%的ORR和100%的DCR，與間皮素CAR-T療法和PD-1抗體的I期試驗結(jié)果相當。
在肝細胞癌中，靶向HBV抗原的TCR-T療法的中位OS為33.5個月，顯著優(yōu)于索拉非尼的10.7個月中位OS。
接受TCR-T療法的KRAS G12D突變腫瘤患者的病例報告顯示，在結(jié)腸癌中實現(xiàn)了長達4年的腫瘤消退，在胰腺癌中實現(xiàn)了至少6個月的響應。
圖1.TCR-T療法在特定類型實體瘤中的突出療效。與其他可用治療方法相比，TCR-T 在黑色素瘤、HPV 陽性腫瘤和滑膜肉瘤中的 ORR （1A） 和持續(xù)時間 （1B） 證明了 TCR-T 的臨床反應數(shù)據(jù)。在圖1B中，繪制了每個接受TCR-T治療的患者的療效持續(xù)時間，并用他們的最佳反應標記。
特異性TCR-T療法的安全性主要取決于其是否針對腫瘤外的組織或產(chǎn)生脫靶效應。通過精心選擇靶點和進行嚴格的臨床前研究，這些潛在的副作用被盡可能地規(guī)避。
與其他聯(lián)合療法相比，TCR-T療法在治療過程中可能出現(xiàn)的常見副作用，如細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫相關不良神經(jīng)事件（ICANS），通常較CAR-T療法輕微。隨著技術的進步，TCR-T療法的副作用表現(xiàn)出良好的耐受性，允許使用更高的劑量以提高療效，例如TCR-T療法的劑量范圍在10^9至10^11，而CAR-T療法的劑量范圍則在10^6至10^8。
在大多數(shù)受試者的外周血中，觀察到經(jīng)過修飾的TCR-T細胞在體內(nèi)的擴增和持久性，這種狀態(tài)可以持續(xù)數(shù)年之久。例如，在E7 HPV16 TCR試驗中，反應者在輸注后300天維持的細胞水平較高。在NY-ESO1陽性多發(fā)性骨髓瘤患者的骨髓中，以及HPV16陽性腫瘤靶向TCR-T輸注后10個月的反應者中，均觀察到持續(xù)的腫瘤浸潤和治療效果。這些結(jié)果表明，TCR-T療法不僅在安全性上有所保證，而且在療效的持久性方面也展現(xiàn)出了潛力。
圖2.臨床試驗中觀察到的影響療效的關鍵因素。A. 各組臨床試驗的劑量擴展和反應情況匯總。B. 高親和力和中低親和力 TCR-T 細胞試驗的客觀反應率比較。根據(jù)直接比較報告（DFM5 與 DFM4 或 E7 與 E6 TCR）、TCR 來源（鼠源或人源）和修飾來評估 TCR-T 的親和力。C/D。在總結(jié)的適應癥（宮頸癌、頭頸癌、黑色素瘤、卵巢癌、葡萄膜黑色素瘤和肉瘤）中，ORR 與 APM/TMB 之間的關系，在 2 C 中，r = -0.4842（-0.8074 至 0.06240），P = 0.0793；在 2D 中，r = -0.5479（-0.8534 至 0.03796），P = 0.0652。
細胞溶解性T細胞的效能在很大程度上受其T細胞受體（TCR）的親和力所調(diào)控，而TCR的親和力本身又受到多個因素的影響，包括其靶向的抗原、TCR的來源以及可能的修飾，以及共受體（如CD4和CD8）的親和力。
增強TCR的親和力可以帶來更強的抗腫瘤效果，但同時也可能增加非特異性交叉反應的風險，在提高親和力的同時需要考慮潛在副作用的風險。
在臨床前和臨床環(huán)境中，CD8共受體的參與已被證明可以進一步增強療效。
此外，臨床試驗的觀察結(jié)果表明，即使是同一TCR-T產(chǎn)品，在不同類型的實體瘤中也可能表現(xiàn)出不同的療效，這強調(diào)了根據(jù)腫瘤特性選擇適應癥的重要性。
綜上所述，TCR-T細胞在軟組織肉瘤、病毒相關腫瘤、黑色素瘤等多種腫瘤類型中已初步顯示出其優(yōu)勢。影響TCR療效的因素眾多，包括適當?shù)钠鹗紕┝?、T細胞的特性以及腫瘤的特征，其中親和力是一個關鍵的參數(shù)，對于實現(xiàn)優(yōu)秀的臨床反應至關重要。
3. TCR治療在實體瘤中的局限性和解決策略
盡管TCR-T細胞療法在臨床前和臨床研究中顯示出積極前景，但其在實體瘤治療中的廣泛應用仍面臨挑戰(zhàn)。
為了提高TCR-T細胞療法的可及性，正在探索簡化生產(chǎn)流程的方法，包括使用健康供體的同種異體T細胞進行修飾和儲存，以及從誘導的多能干細胞（iPSC）中產(chǎn)生“即用型”TCR-T細胞。此外，基因組編輯技術如CRISPR-Cas9被用于精確刪除內(nèi)源性TCR，以防止移植物抗宿主?。℅VHD）。
實體瘤的異質(zhì)性是聯(lián)合療法面臨的主要挑戰(zhàn)，腫瘤通過其基質(zhì)、微環(huán)境和外圍調(diào)節(jié)信號形成天然防御。為克服這些障礙，正在開發(fā)多種策略，包括使用納米顆粒等材料以提高效應細胞對腫瘤的浸潤，以及通過基因組編輯篩選發(fā)現(xiàn)有助于預防T細胞功能障礙的基因。
此外，為了提高TCR-T細胞的療效和持久性，正在嘗試增加其適應性、功能和長期記憶能力。例如，通過雙重TCR修飾以防止抗原逃逸，并增強與佐劑結(jié)合的Flt3L-CAR-T細胞以激活樹突細胞。聯(lián)合使用免疫檢查點抑制劑（ICI）和TCR-T細胞療法也顯示出協(xié)同效應，特別是在針對特定新抗原的TP53患者中。
然而，TCR-T細胞在實體瘤治療中的有效劑量和生物標志物仍需進一步研究，以幫助選擇可能從治療中獲得最大生存益處的患者。
4. 結(jié)論
隨著臨床前技術的革新和臨床數(shù)據(jù)的成熟，探索TCR-T模式在實體瘤中的應用取得了一些有希望的結(jié)果，但更多激動人心的問題還有待解答。
