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案例報(bào)告：間充質(zhì)干細(xì)胞治療衰老虛弱癥45例

2024-08-03 點(diǎn)擊量：1134

慢性疾病和退行性疾病與老年虛弱綜合征密切相關(guān)，占醫(yī)療保健預(yù)算的很大一部分。虛弱會增加跌倒、住院、住院、殘疾和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)定義，虛弱綜合征的特征是瘦體重、力量、耐力、平衡、步行速度、活動和能量水平以及器官生理儲備下降?？偟膩碚f，這些變化導(dǎo)致體內(nèi)平衡和抵抗壓力源的能力喪失，從而導(dǎo)致脆弱性。

虛弱、炎癥和由于內(nèi)源性干細(xì)胞生成減少而導(dǎo)致的組織損傷修復(fù)能力受損之間存在密切聯(lián)系。雖然運(yùn)動和營養(yǎng)補(bǔ)充對虛弱患者有益，但目前尚無針對虛弱的特定療法。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 可為心力衰竭患者提供治療益處，無論年齡大小。MSCs 通過其多向分化能力、免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用、歸巢和遷移到損傷部位的能力以及對內(nèi)源性組織祖細(xì)胞的刺激作用，促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)和組織再生。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療衰老虛弱癥

基于這一證據(jù)，美國邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院的研究人員在年老體弱的個體中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、劑量探索研究，結(jié)果表明靜脈注射同種異體 MSCs 是安全的，并且可顯著改善身體機(jī)能指標(biāo)和炎癥生物標(biāo)志物。

因此，研究人員提出虛弱是可以治療的，虛弱與慢性炎癥之間的聯(lián)系提供了一個潛在的治療目標(biāo)，可以通過細(xì)胞療法解決。

相關(guān)研究成果發(fā)表在行業(yè)期刊Sec. Clinical Nutrition上，標(biāo)題為Mesenchymal Stem Cell Therapy for Aging Frailty。

MSCs 治療虛弱癥的 I 期和 II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果

虛弱治療策略的最終目標(biāo)是延長健康壽命并恢復(fù)或維持患者的認(rèn)知和身體功能。研究人員進(jìn)行了 I 期和 II 期臨床試驗(yàn) CRATUS (NCT02065245)，研究靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）作為治療輕度至中度虛弱患者的新療法的安全性（主要結(jié)果）和有效性（次要結(jié)果）。療效結(jié)果包括身體機(jī)能、生活質(zhì)量和全身炎癥。

I 期試驗(yàn)是一項(xiàng)非隨機(jī)劑量遞增研究，其中 15 名根據(jù) CSHA 臨床虛弱量表診斷為虛弱的患者通過靜脈輸注接受同種異體 MSCs，劑量分別為 20、100 或 2 億 MSCs（每組 5 名患者）。所有劑量均以 80 mL 輸注，速度為 2 mL/min，總輸注時間為 40 分鐘。輸注后 1 個月發(fā)生任何治療引起的嚴(yán)重不良事件 (TE-SAE) 是主要結(jié)果。輸注后 3 個月和 6 個月測量的身體功能測量和循環(huán)炎癥生物標(biāo)志物是次要結(jié)果。輸注后 1 個月任何劑量均未報(bào)告 TE-SAE，輸注后前 6 個月未發(fā)生臨床顯著的供體特異性免疫反應(yīng)。所有治療組的六分鐘步行距離在 3 個月和 6 個月時顯著增加，而循環(huán) TNF-α 水平在 6 個月時顯著降低。除 TNF-α 外，1 億劑量組在所有療效結(jié)果中均有最佳改善，1 億劑量組和 2 億劑量組均有顯著改善。SF-36 生活質(zhì)量評估的身體部分也顯示，與基線相比，1 億劑量組在所有時間點(diǎn)均有顯著改善。這項(xiàng)研究表明，異體輸注 MSCs 對年老虛弱患者是安全的，并且在免疫學(xué)上是可以耐受的。

II 期試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、劑量探索研究，在 30 名虛弱患者（平均年齡 75.5 ± 7.3 歲）中對 1 億或 2 億劑量的靜脈同種異體 MSCs 進(jìn)行了劑量探索研究。主要結(jié)果是安全性，即輸注后 1 個月的 TE-SAE 發(fā)生率。次要結(jié)果是輸注后 6 個月測量的身體機(jī)能指標(biāo)、患者報(bào)告的質(zhì)量結(jié)果和虛弱的免疫標(biāo)志物。輸注后 1 個月未報(bào)告與治療相關(guān)的 TE-SAE。1 億劑量組的身體機(jī)能改善程度更大，1 億和 2 億劑量組的免疫參數(shù)指標(biāo)均得到改善。1 億劑量組的 6 分鐘步行測試、短時間體能表現(xiàn)檢查和 1 秒內(nèi)用力呼氣量均有顯著改善，但 2 億劑量組和安慰劑組沒有顯著改善。此外，1 億劑量組的女性性生活質(zhì)量問卷也有所改善，血清 TNF-α 水平也有所下降。與安慰劑組相比，1 億和 2 億劑量組的 B 細(xì)胞胞內(nèi) TNF-α 均有顯著改善。與安慰劑組相比，MSC 輸注也減少了早期和晚期活化 T 細(xì)胞。雖然 2 億劑量沒有安全問題，但與 1 億劑量相比，這種較高劑量并沒有額外的好處。

總之，靜脈注射同種異體 MSCs 對衰老虛弱的個體是安全的，并且在體能表現(xiàn)和炎癥生物標(biāo)志物方面產(chǎn)生了顯著益處，這些都是虛弱綜合征的重要治療結(jié)果。

這些研究采用同種異體細(xì)胞療法，因?yàn)檫@種療法具有“現(xiàn)成的”可用性，且細(xì)胞產(chǎn)品具有一致性。這些特性極其重要，因?yàn)樽泽w細(xì)胞可能因潛在疾病過程、合并癥、生活方式、合并用藥和/或患者年齡而存在功能缺陷。

鑒于這兩期試驗(yàn)所證明的優(yōu)異的安全性和良好的治療效果，目前正在進(jìn)行重復(fù)給藥和更長隨訪時間的研究（CRATUS；NCT02065245）以及更大規(guī)模的 IIb 期臨床試驗(yàn)（NCT03169231），以確定 MSCs 在治療虛弱綜合征方面的療效。