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間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），憑借其自我更新能力及多向分化潛能，已成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)炙手可熱的研究焦點(diǎn)。這些干細(xì)胞不僅能夠轉(zhuǎn)化為多樣化的細(xì)胞類型，還展現(xiàn)出強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性[1]，為治療一系列疾病開(kāi)辟了新途徑，提供了新的臨床治療選擇方案。

圖片來(lái)自參考文獻(xiàn)1）

MSCs因其低免疫原性和強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力，能夠在很大程度上跨越主要組織相容性障礙的局限，實(shí)現(xiàn)相對(duì)無(wú)礙的移植過(guò)程[2]，因此被廣泛應(yīng)用到不同人群的治療研究中。

然而，在臨床實(shí)踐中，針對(duì)各類疾病實(shí)施的干細(xì)胞療法，其療效在患者間展現(xiàn)出顯著的差異性，這除了跟患者的健康狀況和疾病狀態(tài)有關(guān)以外，還可能會(huì)受到MSCs的給藥途徑、劑量、制備方法、細(xì)胞質(zhì)量等等因素的影響。本文通過(guò)剖析文獻(xiàn)，從治療方案、間充質(zhì)干細(xì)胞的制備以及間充質(zhì)干細(xì)胞的質(zhì)量三個(gè)維度，帶大家了解為何不同的人用間充質(zhì)干細(xì)胞后效果不太一樣。

在臨床中，不同的治療方案，如適應(yīng)癥的不同、藥物選擇、治療頻率、療程長(zhǎng)短等，都可能產(chǎn)生不同的結(jié)果。同樣，干細(xì)胞治療的結(jié)果也會(huì)與干細(xì)胞的給藥方式、給藥劑量以及針對(duì)的適應(yīng)癥等因素息息相關(guān)。

根據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)[9]，干細(xì)胞給藥方式可大致分為三類：

干細(xì)胞的不同給藥方式，如靜脈注射、局部注射（如關(guān)節(jié)內(nèi)注射、脊髓鞘內(nèi)注射等），會(huì)因其進(jìn)入體內(nèi)的路徑和分布不同，導(dǎo)致治療效果產(chǎn)生顯著差異。

有研究表示[3]，針對(duì)MSCs的旁分泌作用——分泌包括細(xì)胞外囊泡和細(xì)胞因子以及免疫應(yīng)答修飾等等，與全身用藥比較而言， MSCs以靶向局部注射的給藥方式注射到機(jī)體病灶區(qū)可以有效的增加MSCs的旁分泌活性，使其分泌保護(hù)性旁分泌因子，從而延長(zhǎng)/增強(qiáng)干細(xì)胞療法的治療潛力。

此外，注射部位的選擇、注射器的特征（如尺寸和形狀）、載體材料和緩沖液的配方等因素可能對(duì)細(xì)胞給藥效果產(chǎn)生影響。

由此可見(jiàn)，根據(jù)不同的適應(yīng)癥來(lái)選擇適合的給藥方式，能更精準(zhǔn)地引導(dǎo)干細(xì)胞到達(dá)病灶，從而提高療效。

除了給藥途徑，干細(xì)胞的注射劑量也對(duì)療效產(chǎn)生影響。在臨床實(shí)踐中，細(xì)胞劑量與疾病的程度、疾病的類型以及給藥方式等等因素有關(guān)。

目前而言，MSC 在治療應(yīng)用中的最佳劑量并不統(tǒng)一，并且取決于治療類型，但更多研究通常會(huì)使用每公斤體重 1.0–2.0 × 10 6 MSC做為其理想劑量，Chiho等人統(tǒng)計(jì)目前最新的47項(xiàng)MSCs的臨床研究，仍以每公斤體重 1.0–2.0 × 10 6 MSC為主[4]，具體內(nèi)容可見(jiàn)下圖。

（圖片來(lái)自參考文獻(xiàn)3）

從臨床試驗(yàn)中可以看出，關(guān)于不同劑量的間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床效果目前仍然是臨床研究的重點(diǎn)探討方向。

除了給藥途徑和給藥劑量的不同會(huì)影響到干細(xì)胞療法的療效之外，MSCs不同的制備方法也很有可能會(huì)影響到治療的效果。根據(jù)文獻(xiàn)[4]，全球有一些間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，還有許多正在進(jìn)行中，臨床試驗(yàn)證實(shí)了這種方法的可行性和安全性。然而，這些試驗(yàn)中間充質(zhì)干細(xì)胞的分離和擴(kuò)增方案差異很大，這可能會(huì)影響治療的效果。

例如培養(yǎng)干細(xì)胞的燒瓶、培養(yǎng)基、擴(kuò)增劑，干細(xì)胞的接種密度、傳代以及儲(chǔ)存條件等等方面都是不盡相同的。以接種密度為例，細(xì)胞接種密度是影響MSC 產(chǎn)量效率的一大重要因素，因?yàn)檫@會(huì)影響 MSC 的粘附、其他細(xì)胞類型的污染以及貼壁MSC的后續(xù)生長(zhǎng)速度。這些因素也影響到最終間充干細(xì)胞制劑的質(zhì)量，并影響到最終的使用效果。

（圖片來(lái)自參考文獻(xiàn)4）

在未來(lái)，干細(xì)胞療法可能會(huì)成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的主流，但目前只有一些中心能夠生產(chǎn)和供應(yīng)符合臨床級(jí)要求的干細(xì)胞制劑。

還有文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)[5]，在GMP 條件下生產(chǎn)出的干細(xì)胞產(chǎn)品并進(jìn)行有效監(jiān)管，可以有效提高干細(xì)胞療法的治療效率。

下圖總結(jié)了GMP工藝下MSC 制造的主要步驟。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)5

除了上述的兩大因素外，近期，發(fā)布在“Cells”上面的一篇“Universal or Personalized Mesenchymal Stem Cell Therapies: Impact of Age, Sex, and Biological Source”新綜述還闡述了間充質(zhì)干細(xì)胞的質(zhì)量——包括間充質(zhì)干細(xì)胞供者的年齡、來(lái)源、不同性別間充質(zhì)干細(xì)胞的差異，也可以對(duì)干細(xì)胞療法療效產(chǎn)生影響[6]。

（圖片來(lái)自參考文獻(xiàn)6）

（1）年齡不同，間充質(zhì)干細(xì)胞的功能會(huì)有差異

對(duì)于干細(xì)胞療法的療效而言，毋庸置疑，個(gè)體年齡是影響MSCs功能的最重要因素之一。研究表明，如下圖所示，隨著年齡的增加，MSCs的增殖和分化能力顯著下降。這一現(xiàn)象不僅在體外培養(yǎng)的MSCs中得到了驗(yàn)證，而且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中也得到了證實(shí)[7]。

（圖片來(lái)自參考文獻(xiàn)7）

從以上的研究結(jié)果我們不難看出老年人的MSCs表現(xiàn)出增殖能力下降、分化潛力減弱以及形態(tài)學(xué)上的變化。例如，老年MSCs在體外培養(yǎng)時(shí)更容易出現(xiàn)細(xì)胞老化現(xiàn)象，表現(xiàn)為細(xì)胞體積增大、形態(tài)改變以及β-半乳糖苷酶活性增加等。此外，老年MSCs在抗氧化應(yīng)激方面的能力也顯著降低，導(dǎo)致細(xì)胞更容易受到損傷并加速老化。

（2）性別不同，間充質(zhì)干細(xì)胞的功能也有差異

除了年齡之外，性別也是影響MSCs功能的另一大重要因素。研究表明，男性和女性在免疫反應(yīng)和MSCs的生物學(xué)特性方面存在顯著差異。Stefano等人研究發(fā)現(xiàn)，捐贈(zèng)者的性別對(duì)MSCs的增殖和分化能力也有影響[8]，主要實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下圖。

（圖片來(lái)自參考文獻(xiàn)8）

由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果我們可以看出來(lái)自男性的成骨細(xì)胞中Rankl和Opg基因的表達(dá)較高，這增加了MSCs分化為成骨細(xì)胞的能力。此外，女性中，脂肪來(lái)源的MSCs產(chǎn)生的IL-6數(shù)量更多，這表明不同性別的MSCs在細(xì)胞因子分泌方面也存在差異。

（3）細(xì)胞來(lái)源不同，間充質(zhì)干細(xì)胞的效果也不同

除了年齡、性別這兩大因素之外，MSCs的來(lái)源也可以影響到其治療療效。MSCs可以從多種組織來(lái)源中獲取，包括骨髓、脂肪組織和臍帶/胎盤等，而不同來(lái)源的MSCs在生物學(xué)特性和治療效果方面可能存在差異，因此，針對(duì)不同的適應(yīng)癥選擇合適的組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)最終的臨床結(jié)果至關(guān)重要。

骨髓來(lái)源的MSCs是最早被發(fā)現(xiàn)并廣泛研究的一種MSCs。這些細(xì)胞具有較強(qiáng)的成骨和成軟骨分化能力，適用于治療骨關(guān)節(jié)炎等疾病。然而，獲取BM-MSCs需要進(jìn)行侵入性手術(shù)，對(duì)患者造成一定的痛苦。

來(lái)自脂肪組織（ASCs）的間充質(zhì)干細(xì)胞是從涉及到吸脂或脂肪切除術(shù)的醫(yī)療干預(yù)措施后獲得的組織樣本中分離出來(lái)的?；颊咄ㄟ^(guò)抽吸或切除位于腹部、肱部、股骨或臀部區(qū)域的脂肪組織或皮下脂肪組織的方法獲取脂肪組織，之后再用膠原酶消化脂肪組織，然后通過(guò)特異性紅細(xì)胞裂解去除紅細(xì)胞，最后進(jìn)行細(xì)胞過(guò)濾等操作獲得。

脂肪干細(xì)胞分泌促進(jìn)血管化的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF2)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGFβ)等, 促進(jìn)血管新生和創(chuàng)傷愈合，在組織創(chuàng)傷修復(fù)與再生中發(fā)揮重要作用；在脂肪移植、皮瓣移植、創(chuàng)面愈合、瘢痕修復(fù)、毛發(fā)再生及抗衰老等整形修復(fù)領(lǐng)域中被廣泛應(yīng)用研究。

臍帶來(lái)源的MSCs不受供體年齡和健康狀況的限制，且具有較強(qiáng)的分化能力和免疫調(diào)節(jié)功能。臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞除了具有較為常見(jiàn)的造血支持功能外，還具有成骨、脂肪形成、神經(jīng)、軟骨和心肌分化作用。

研究發(fā)現(xiàn)，臍帶來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞的成脂能力強(qiáng)于其他來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞。因此，在脂肪填充、脫發(fā)、肝衰竭等需要脂肪細(xì)胞的疾病領(lǐng)域更具有優(yōu)勢(shì)。研究還發(fā)現(xiàn)，使用臍帶干細(xì)胞還可以對(duì)缺血性肢體疾病和血管閉塞疾病進(jìn)行動(dòng)脈重建[10]。

與其他組織的細(xì)胞相比，胎盤組織的細(xì)胞表現(xiàn)出更大的世代倍增時(shí)間、增殖潛力、分化能力和表型穩(wěn)定性。研究發(fā)現(xiàn)，胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞具有良好的成骨能力，有望作為骨組織工程的種子細(xì)胞，用于先天性骨缺損、骨腫瘤、創(chuàng)傷等領(lǐng)域。

截止到2024年4月，在美國(guó)臨床試驗(yàn)中心ClinicalTrials.gov上注冊(cè)的關(guān)于胎盤和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)數(shù)量已經(jīng)高達(dá)數(shù)百項(xiàng)，涉及的適應(yīng)癥包括特發(fā)性肺纖維化、佩羅尼病、糖尿病足潰瘍、Ⅱ型糖尿病、再生障礙性貧血、強(qiáng)制性脊柱炎、骨髓增生異常綜合征、胎兒脊髓脊膜膨出、陽(yáng)痿、骨關(guān)節(jié)炎、COVID-19肺炎、移植物抗宿主病、膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎等。