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6次自體NK細胞聯(lián)合貝伐單抗治療肺癌，原發(fā)腫瘤顯著縮小，腫標大幅下降

2024-07-22 點擊量：1145

自然殺傷（NK）細胞在癌癥免疫治療中被認為是一種有效的工具，尤其是對于那些在一線或維持治療失敗的患者，免疫治療結合其他方法后取得了良好的結果。

本文報告了一例61歲的男性患者，他的程序性死亡配體-1（PD-L1）呈現(xiàn)陽性，患有晚期非小細胞肺癌（NSCLC，IV期）。雖然患者接受了標準治療（Keytruda），但仍出現(xiàn)新病灶。因此，患者接受了自體NK細胞治療、吉西他濱和貝伐單抗的聯(lián)合治療。

NK細胞從患者的外周血單核細胞（PBMCs）中擴增，然后回輸到患者體內。經過6次自體NK細胞與吉西他濱和貝伐單抗聯(lián)合輸注，患者的原發(fā)病灶和轉移病灶顯著縮小，生活質量明顯提高。在聯(lián)合治療期間沒有報告任何副作用，血液系統(tǒng)、肝臟和腎臟也沒有觀察到毒性。這一病例表明，免疫細胞聯(lián)合治療方案對PD-L1表達的晚期NSCLC可能是一種潛在的治療方法。

論文截圖

非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌形式，是全球主要的死亡原因之一，并且導致了高昂的醫(yī)療費用。貝伐單抗（Avastin?）是一種重組人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，能夠特異性結合人血管內皮生長因子（VEGF），阻止其與內皮細胞表面的VEGF受體（VEGFRs）結合，抑制血管生成。貝伐單抗可以減少現(xiàn)有腫瘤的大小并通過抑制異常腫瘤血管的形成來抑制腫瘤生長。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準貝伐單抗用于治療多種癌癥，包括轉移性非鱗狀NSCLC。根據各種國際指南，貝伐單抗與化療的聯(lián)合用于晚期NSCLC的一線和維持治療。此外，最近的研究表明，貝伐單抗與新分子療法或免疫療法聯(lián)合用于維持治療或疾病進展也有應用。

病例報告

2019年5月，一名60歲的男性患者因咳嗽、背痛和疲勞等癥狀被診斷為非小細胞肺癌（NSCLC）。CT掃描顯示左肺上葉有一個25×31毫米的原發(fā)腫瘤，侵入縱隔組織并包繞主動脈（圖1A）?？v隔處有幾個淋巴結，最大的為5×15毫米，而右肺上葉有兩個結節(jié)，大小分別為5毫米和7毫米。CT引導下的經皮穿刺活檢顯示為腺癌，病理分期為T4N2M1a（IV期）。腫瘤標志物顯示CA125輕微升高（55U/ml），而CA199和CEA在正常范圍內。分子分析未發(fā)現(xiàn)EGFR突變。由于病灶較大且侵入縱隔，無法進行手術。

圖1:首次診斷原發(fā)腫瘤的CT掃描檢查

從2019年6月到2019年12月，患者接受了一線治療，包括3個周期的卡鉑（650毫克，AUC5）加紫杉醇（300毫克，175毫克/平方米），在第三個周期進行放療。患者取得了部分緩解，臨床和副臨床癥狀均有改善。PET/CT掃描顯示原發(fā)腫瘤的大小減少至12×7毫米（圖1B），腫瘤標志物值在2019年12月恢復正常。

然而，2020年5月，疾病局部進展。PET/CT掃描顯示原發(fā)腫瘤大小為28×29毫米（圖2A），最大標準化攝取值（SUVmax）為11.2，粘連于縱隔胸膜和主動脈。此外，左側鎖骨上淋巴結出現(xiàn)9×6毫米的結節(jié)（圖2B），左側肺門處出現(xiàn)幾個小結節(jié)，大小均小于10毫米。

圖2：聯(lián)合治療前后的原發(fā)腫瘤變化

患者顯示PD-L1表達陽性（25%），被指示接受二線治療，包括4個周期的阿侖單抗（500毫克×2）、卡鉑（150毫克×2，450毫克×1）和Keytruda（4毫升×2）。然而，2020年9月的PET/CT掃描顯示病情不穩(wěn)定。原發(fā)腫瘤大小增加至26×35毫米（SUVmax：22.6）（圖3A）。此外，出現(xiàn)了新的右側鎖骨上淋巴結、前縱隔和氣管側的淋巴結，以及兩側肺門處的幾個淋巴結。由于疾病進展，患者的治療方案被改變。2020年10月，患者住院接受自體NK細胞輸注，共進行了6次輸注，聯(lián)合使用吉西他濱和貝伐單抗。在入院時，患者無發(fā)熱，脈搏率為每分鐘79次，血壓為110/70毫米汞柱。他有干咳和左胸部隱痛。除白細胞計數（2.81 G/L，低于正常）外，其他血液學和血液生化結果均正常。

圖4:NK細胞治療后的免疫表型變化

自體NK細胞免疫治療：從患者外周靜脈采集20毫升血液，使用Ficoll密度梯度離心法提取免疫細胞。免疫細胞在含有細胞因子IL-2、IL-12和IL-18的AIM-V培養(yǎng)基中培養(yǎng)、激活和增殖21天后，細胞被收獲、計數，并通過流式細胞儀分析細胞表型。根據表面標志物確定每種免疫細胞的比例，評估培養(yǎng)后的細胞：淋巴細胞（CD45+）：B淋巴細胞（CD45+CD19），T淋巴細胞（CD45+CD3+CD16+CD56-），NK細胞（CD45+CD3- CD16+CD56+），NK-T細胞（CD45+ CD3+ CD16+CD56+）。細胞安全性通過培養(yǎng)基的細菌學檢查、支原體檢測和內毒素檢測進行評估。經過21天的培養(yǎng)，獲得的細胞數量超過5×10^8活細胞，其中NK細胞比例超過60%，所有細胞樣本均無細菌、支原體和內毒素，符合安全標準。收集到的NK細胞通過靜脈輸注回輸到患者體內。

患者在4.5個月內共接受了6次自體NK細胞輸注，每3周一次（圖4）。在此期間，患者還接受了吉西他濱（1800毫克）在第1天和第8天（每3周2個周期）以及貝伐單抗（400毫克，每3周2個周期）的聯(lián)合治療。經過4.5個月的聯(lián)合治療，患者的干咳和胸痛癥狀消失，食欲改善，生活質量顯著提高（圖5）。在聯(lián)合治療期間沒有觀察到顯著副作用，肝腎功能檢測結果均在正常范圍內（圖6）。2021年3月和9月的PET/CT掃描顯示原發(fā)腫瘤大小顯著縮?。?em>圖3B, 3D），縱隔和鎖骨上淋巴結也未見異常。

討論

本文描述了一名晚期NSCLC（IV期）患者，PD-L1表達陽性（+25%），在接受4個周期的阿侖單抗、卡鉑和Keytruda的標準治療后病情進展。隨后，患者更換為自體免疫治療、貝伐單抗和吉西他濱聯(lián)合治療，取得了良好的反應。

貝伐單抗是一種針對VEGF的人源化單克隆抗體，抑制現(xiàn)有血管的生長并防止新血管的形成。Sandler的研究表明，接受貝伐單抗與化療聯(lián)合治療的NSCLC患者組比僅接受化療的組在總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）方面有更好的表現(xiàn)。此外，貝伐單抗與阿特珠單抗的聯(lián)合顯示出對進展性NSCLC患者具有有前途的抗腫瘤活性，并且耐受性良好。在EGFR T790M突變的NSCLC患者中，聯(lián)合使用貝伐單抗和奧希替尼的療效可能比單獨使用奧希替尼更好。在接受貝伐單抗和奧希替尼聯(lián)合治療的患者中，總反應率更高，總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）也顯著提高。

近年來，在免疫學領域以及免疫治療在癌癥治療中的應用方面取得了重大進展。自體NK細胞治療被視為未來癌癥治療的有前途的候選方案。許多研究已經闡明了NK細胞在支持整個免疫系統(tǒng)中的重要作用以及它們與人體多種疾病的關系。大多數NK細胞在表面表達CD16（FcγRIII）標志物，能夠結合IgG1、IgG3的Fc區(qū)域并引起抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。因此，當NK細胞輸注到患者體內時，它們不僅通過抗體對靶細胞具有毒性作用，還能夠動員其他免疫細胞共同參與癌癥治療。

最重要的是，最近的研究表明NK細胞可以識別和摧毀癌癥干細胞，這一點尤為重要，因為自體NK細胞治療可以抑制癌細胞的增殖，從而降低復發(fā)和轉移的風險。根據Mao的研究，晚期NSCLC患者在接受Keytruda聯(lián)合NK細胞治療后，生存時間較長。此外，接受多次NK細胞輸注的患者的總體生存期（OS）比僅接受一次NK細胞輸注的患者更長。對于具有EGFR突變的晚期肺腺癌患者，NK細胞治療組的血清CEA和CA125值低于非NK治療組，而接受自體NK細胞的組的反應率顯著高于對照組。

患者在確診時接受了傳統(tǒng)的治療方法（如化療和放療）。之后病情進展，并發(fā)現(xiàn)PDL-1陽性。盡管患者接受了Keytruda的標準治療，但仍出現(xiàn)了新病灶。因此，患者接受了自體NK細胞治療、吉西他濱和貝伐單抗的聯(lián)合治療，取得了非常積極的初步結果。

臨床和副臨床結果表明，聯(lián)合治療在該患者中是安全且有效的。在所有輸注期間和之后對患者進行監(jiān)測，目前沒有報告副作用，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、高/低血壓、嘔吐/疼痛、腹瀉、關節(jié)痛或肌肉痛。此外，每次輸注后的副臨床指標評估結果仍在正常范圍內，未觀察到血液系統(tǒng)、肝臟和腎臟的毒性。治療前患者表現(xiàn)為胸部隱痛、干咳和食欲不振。治療后，這些功能癥狀消失或顯著減輕，治療結束后的生活質量評估得分也顯著提高。特別是患者不再有胸痛，咳嗽癥狀減輕，食欲增加，總體健康狀況評估得分提高。治療前后PET/CT掃描結果的差異也解釋了患者的改善情況。原發(fā)腫瘤大小幾乎縮小了一半，縱隔淋巴結消失，鎖骨上淋巴結的SUVmax顯著降低。因此，采用自體NK細胞免疫治療、吉西他濱和貝伐單抗的聯(lián)合治療方案在該患者中取得了意想不到的結果。這是我們I期臨床試驗中包含的第一個臨床病例之一。希望這項試驗能為研究人員和臨床醫(yī)生提供未來癌癥治療的重要證據。