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資本與政策疊加，賦能細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)跑出加速度

2024-07-15 點(diǎn)擊量：1124

干細(xì)胞是一類具有多向分化潛能和自我更新能力的原始未分化細(xì)胞，有再生人體各種組織和器官的潛在功能。干細(xì)胞藥物開發(fā)是生命科學(xué)的前沿研究領(lǐng)域。干細(xì)胞在不同重大疑難性疾病的治療上開展了廣泛的臨床試驗(yàn)，在某些適應(yīng)證上作為藥物獲得批準(zhǔn)上市,有著廣闊的產(chǎn)業(yè)化前景。

本文作者陸曉、王興如、戚雪勇、廖聯(lián)明、廉云飛，原載于《中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)》

干細(xì)胞是一類具有多向分化潛能和自我更新能力的原始未分化細(xì)胞，具有再生人體各種組織和器官的潛在功能。根據(jù)分化潛能和來源不同，可將干細(xì)胞大致分為成體干細(xì)胞（adult stem cells，ASCs）、胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells,ESCs）和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells,iPSC)。

全球干細(xì)胞研究無論是干細(xì)胞藥物的上市數(shù)量，還是各個(gè)階段的臨床研究均呈增加的趨勢。由于間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell,MSC）來源廣泛，擴(kuò)增培養(yǎng)相對容易，有多向分化、免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)等功能，而且可以直接異體使用，故真正意義上的干細(xì)胞藥物開發(fā)大部分基于MSC進(jìn)行研究。

1 全球干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)研發(fā)進(jìn)展

干細(xì)胞治療一直是生命科學(xué)最受重視的前沿領(lǐng)域之一，近年來干細(xì)胞治療研究發(fā)展迅速，為組織器官修復(fù)與再生、解決重大難治性疾病帶來了希望。目前全球每年有大量新增臨床研究項(xiàng)目，整體呈上升趨勢。

截至2023年10月25日，用“stem cell”作為關(guān)鍵詞,在ClinicalTrials.gov 網(wǎng)站檢索到9988項(xiàng)登記注冊的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)研究，主要分布在北美、歐洲和東亞等地區(qū)，全球干細(xì)胞臨床研究呈現(xiàn)出明顯的“一超多強(qiáng)”格局。

按國家和地區(qū)統(tǒng)計(jì)，全球干細(xì)胞臨床研究排名前3的國家或地區(qū)分別是美國(4614項(xiàng)）、歐洲（2410項(xiàng)）和中國（1219項(xiàng)），加拿大、韓國、日本等國家的臨床研究也比較活躍。

隨著干細(xì)胞基礎(chǔ)科研與臨床轉(zhuǎn)化的突破，國際上干細(xì)胞產(chǎn)品的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)逐漸豐富，至今已有10余個(gè)干細(xì)胞產(chǎn)品按照藥品上市（表1)。適應(yīng)證包括膝關(guān)節(jié)軟骨缺損、移植物抗宿主病（GVHD）、克羅恩病并發(fā)肛瘺、遺傳性或獲得性造血系統(tǒng)疾病、退行性關(guān)節(jié)炎和膝關(guān)節(jié)軟骨損傷等疾病。在獲批上市的干細(xì)胞藥物中，一半以上是MSC治療產(chǎn)品。

根據(jù)“ClinicalTrials.gov”數(shù)據(jù)庫的檢索結(jié)果，截至2023年3月底，有關(guān)iPSC的臨床試驗(yàn)有137項(xiàng)（按注冊號）。自2015年開始，iPSC相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)量有顯著提升，于2018年達(dá)到峰值并有所回落，到2022年臨床試驗(yàn)數(shù)量再度增長，為15個(gè)，2023年以來，已有6個(gè)iPSC相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊。

2 國內(nèi)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的研發(fā)進(jìn)展

我國細(xì)胞治療的監(jiān)管思路幾經(jīng)變化，干細(xì)胞治療經(jīng)歷了在“藥品”和“醫(yī)療技術(shù)”兩種監(jiān)管歸口之間轉(zhuǎn)換的過程，阻礙了我國干細(xì)胞的發(fā)展進(jìn)程。

目前，我國現(xiàn)行的干細(xì)胞產(chǎn)品采用雙軌制進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理：（1）臨床研究：以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主體，實(shí)行干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)和項(xiàng)目的雙備案；(2)臨床試驗(yàn)：以上市銷售為目的的干細(xì)胞產(chǎn)品，則需向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心申請注冊臨床試驗(yàn)，申請時(shí)可將已獲得的臨床研究結(jié)果作為技術(shù)性申報(bào)資料提交用于支持藥品評價(jià)，完成注冊臨床試驗(yàn)的探索性和確證性試驗(yàn)后，再提交上市申請。

近年來國家政府認(rèn)識到細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的廣闊應(yīng)用前景，將其納人生物醫(yī)藥領(lǐng)域重點(diǎn)支持和發(fā)展的方向。2019年4月，國家藥品監(jiān)督管理局啟動中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計(jì)劃，將細(xì)胞和基因治療納入監(jiān)管科學(xué)研究的重點(diǎn)領(lǐng)域。

2021年“干細(xì)胞研究與器官修復(fù)”被列為“十四五”國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃首批啟動重點(diǎn)專項(xiàng)任務(wù)。進(jìn)人“十四五”時(shí)期以來，我國干細(xì)胞新藥研發(fā)以全新的速度前進(jìn)。

截至2023年11月，根據(jù)CDE最新數(shù)據(jù)，我國干細(xì)胞新藥臨床試驗(yàn)申請(investigational new drugapplication,IND)獲批共計(jì)69項(xiàng),其中58項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞、7項(xiàng)iPSC和4項(xiàng)胚胎干細(xì)胞。

IND涉及適應(yīng)證包括骨關(guān)節(jié)炎、缺血性腦卒中、移植物抗宿主病、炎癥性腸病、糖尿病足潰瘍、克羅恩病并發(fā)肛瘺、特發(fā)性肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、強(qiáng)直性脊柱炎、燒傷、重度狼瘡性腎炎和腫瘤等適應(yīng)證。目前國內(nèi)尚無干細(xì)胞產(chǎn)品批準(zhǔn)上市。國內(nèi)干細(xì)胞臨床研究備案機(jī)構(gòu)已達(dá)130多家，備案項(xiàng)目100多項(xiàng)。

參與臨床研究的干細(xì)胞類型包括間充質(zhì)干細(xì)胞（包括iPSC來源）、神經(jīng)干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、誘導(dǎo)分化細(xì)胞以及單能干細(xì)胞，在各類免疫失調(diào)性疾病、組織退行性疾病、移植物排斥反應(yīng)、肝硬化和糖尿病等多種適應(yīng)證開展臨床研究。

分別對干細(xì)胞國內(nèi)IND獲批項(xiàng)目的適應(yīng)證、細(xì)胞來源和獲批研究單位的地區(qū)分布進(jìn)行分析，更全面了解國內(nèi)干細(xì)胞藥物的研發(fā)熱點(diǎn)、臨床開發(fā)方向和研發(fā)的優(yōu)勢地區(qū)，指導(dǎo)干細(xì)胞藥物特別是間充質(zhì)干細(xì)胞藥物的開發(fā)。

間充質(zhì)干細(xì)胞IND獲批項(xiàng)目已采用的組織來源有臍帶、脂肪、骨髓和胎盤等，臍帶來源占比最大，達(dá)78%；脂肪來源占9%；骨髓來源占7%，其余為胎盤、羊膜、宮血和牙髓來源。

從干細(xì)胞IND獲批適應(yīng)證分布（圖1)來看，疾病類型分布占比排名前3位的分別為呼吸系統(tǒng)疾?。?5項(xiàng)）、骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)疾?。?2項(xiàng)）和免疫系統(tǒng)疾病（12項(xiàng)），分別占比為22%、17%和17%。

從干細(xì)胞IND獲批項(xiàng)目的地區(qū)分布圖（圖2)可以看出，前3位的地區(qū)分別為上海、北京和江蘇，也意味著這3個(gè)地區(qū)的干細(xì)胞研究水平處于國內(nèi)前列。

MSC的生物活性及功能標(biāo)志物的選擇與確定需根據(jù)細(xì)胞的作用機(jī)制和適應(yīng)證而定。MSC主要是通過表達(dá)或分泌各類因子、外泌體等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡、抗氧化和修復(fù)的作用。適應(yīng)證主要有自身免疫性疾病、退行性疾病和損傷性疾病等。

由MSC表達(dá)或分泌，并在疾病治療中發(fā)揮作用的蛋白主要有免疫調(diào)節(jié)類蛋白（如TNFR1和IDO1）、抗凋亡類蛋白（如HGF、IGF-1、FGF2和VEGF）和修復(fù)類蛋白（如TGF-β等）。部分蛋白在免疫調(diào)節(jié)和修復(fù)方面均發(fā)揮重要的作用。

例如，MSC治療卵巢早衰的研究表明，MSC通過分泌HGF，IGF-1,FGF2和VEGF等生長因子，參與調(diào)節(jié)卵巢顆粒細(xì)胞生長、凋亡，抑制凋亡蛋白Bax的表達(dá)，提高抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，從而減少卵巢顆粒細(xì)胞的凋亡，調(diào)節(jié)卵泡的生成，改善了卵巢的功能。

人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的干細(xì)胞藥物更多的是將多能干細(xì)胞分化為目的細(xì)胞進(jìn)行替代治療，需要明確目的細(xì)胞的標(biāo)志物并進(jìn)行有效鑒定，使細(xì)胞達(dá)到一定純度滿足臨床治療的需要。

干細(xì)胞藥物的產(chǎn)業(yè)化還面臨中規(guī)?；a(chǎn)的問題。當(dāng)臨床需要大劑量的各類細(xì)胞時(shí)，規(guī)?；に囬_發(fā)尤為重要。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的功能細(xì)胞可能是重要解決方案之一。

例如，今年4月30日，海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）殷浩教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心程新教授團(tuán)隊(duì)，在國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》（Cell Discovery）在線發(fā)表了題為“Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue”的研究成果。這是國際上首次利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞/iPSC）來源的自體再生胰島移植，成功治愈胰島功能嚴(yán)重受損糖尿病的病例報(bào)道。

總之，干細(xì)胞藥物作為新興的藥物類型，是國家大力支持的新興產(chǎn)業(yè)類型，是藥物產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型和提升的重要一環(huán)，具有同步甚至領(lǐng)先世界的潛力。相信干細(xì)胞藥物的產(chǎn)業(yè)化隨著基礎(chǔ)研究的深入，工業(yè)界研發(fā)人員的不懈努力，在未來3~5年內(nèi)會有干細(xì)胞藥物的批準(zhǔn)上市。