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外泌體療法：有效提高女性圍絕經(jīng)期的雌激素水平，減輕卵巢老化的影響

2024-07-15 點擊量：1099

作為絕經(jīng)期的前兆，圍絕經(jīng)期期間，女性會出現(xiàn)各種癥狀，這些癥狀會極大地影響她們的生活質(zhì)量.

這些癥狀不僅包括潮熱、情緒波動和睡眠障礙，還可能導致體重增加、性欲減退以及認知變化，如記憶力減退和注意力不集中_[2]。大規(guī)模流行病學研究表明，近80%的女性報告經(jīng)歷過某種形式的圍絕經(jīng)期癥狀。

圍絕經(jīng)期雌激素水平下降是導致這些癥狀出現(xiàn)的主要因素_[4]。雌激素在許多身體功能中起著關鍵作用，其減少會產(chǎn)生全身影響，增加了患心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥和2型糖尿病等慢性病的風險_[5]，這些長期健康風險讓圍絕經(jīng)期的管理更加復雜。

目前，激素替代療法 (HRT) 仍然是治療圍絕經(jīng)期癥狀最普遍的方法，通過補充體內(nèi)下降的雌激素水平來緩解癥狀_[6]。然而，HRT的適用性并不普遍。由于存在潛在的副作用，包括增加患乳腺癌、血栓和中風的風險，因此必須謹慎并限制激素療法的使用_[7]。

外泌體已成為多種生殖疾病的有希望的診斷和治療靶點，包括多囊卵巢綜合征 (PCOS)、原發(fā)性卵巢功能不全 (POI) 以及多種癌癥，如乳腺癌和卵巢癌 _[8、9、10]。此外，研究表明，外泌體可以恢復非梗阻性無精子癥(NOA) 小鼠的卵巢功能。這些積極的發(fā)現(xiàn)表明，移植源自間充質(zhì)干細胞(MSC)的外泌體在對抗卵巢衰老的治療中具有巨大的潛力 _[11]。

外泌體療法可以增強雌激素的產(chǎn)生和改善卵巢功能，提供了一種新穎有效的方法來管理圍絕經(jīng)期癥狀并減輕卵巢老化的影響。

芝加哥大學婦產(chǎn)科系的研究者們從49歲的女性身上獲取卵巢組織，這些女性有典型的圍絕經(jīng)期癥狀：月經(jīng)不調(diào)、潮熱和情緒波動。盡管缺乏確定的促卵泡激素 (FSH) 水平，但組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)卵泡數(shù)量減少或缺失，這表明她們的圍絕經(jīng)期存在生理紊亂。在體外，研究者向卵巢皮質(zhì)標本注射了外泌體（源自人臍帶間充質(zhì)干細胞）。（圖1）。

圖1:卵巢組織在體外進行外泌體注射

隨后，研究小組的分析揭示了令人信服的證據(jù)：經(jīng) ELISA 量化后，外泌體治療的卵巢中雌激素水平顯著升高，與未治療的對照組形成鮮明對比。

雌激素水平升高（治療組為 61.8 ±18.8，對照組為 2.6±0.41，p≤0.05）凸顯了外泌體緩解激素失衡的潛力，而激素失衡是圍絕經(jīng)期癥狀的關鍵（圖 2）。

圖2:使用 ELISA 技術測定體外外泌體處理的卵巢培養(yǎng)基中雌激素水平與未處理的對照相比。*根據(jù)檢驗 ( p<0.05) 表示統(tǒng)計顯著性。條形圖表示來自三個不同患者的三個獨立生物學重復的三個技術重復測量的平均值 ±SEM。

進一步的分子分析證實了這些發(fā)現(xiàn)。定量PCR (q-PCR) 表明，雌激素受體-α表達顯著增強（增加 1/2倍），同時FSH受體水平略有下降（減少1 倍）（圖3）。這不僅表明雌激素產(chǎn)生增加，而且表明組織水平的激素敏感性也發(fā)生了調(diào)節(jié)。

圖3:通過 2?ΔΔCT 方法量化體外外泌體處理的卵巢相對于未處理的對照中ER-alpha（左）和 FSHR（右）基因表達的相對變化。條形圖表示來自三個不同患者的三個獨立生物學重復的三個技術重復測量的平均值±SEM。

免疫組織化學(IHC)提供了額外的見解，證明指示細胞增殖 (PCNA) (19.25%) 和抗凋亡活性 (Bcl-2) (9.25%)的標志物顯著上升，同時雌激素受體-α表達增強 (19%) (p≤0.05、0.05、0.01)，分別在外泌體處理的組織中。此外，作為凋亡標志物的 Bax的下降微不足道。（圖4）。這些分子改變預示著有利于雌激素產(chǎn)生和作用的環(huán)境，可能會抵消圍絕經(jīng)期卵巢中觀察到的卵泡稀少。

圖4：體外外泌體處理的卵巢與未處理的對照相比的組織學和免疫組織化學染色。條形圖表示來自三個不同患者的三個獨立生物學重復的三個技術重復測量的平均值 ±SEM。

最近，許多細胞技術研究者與研發(fā)管線已經(jīng)注意到MSC衍生的外泌體，因為它們具有較好的治療潛力和規(guī)?；a(chǎn)的前景_{[12，13，14]}。此外，與制備和儲存干細胞的整個過程相比，外泌體更容易獲得且成本更低_[15，16]。對比干細胞療法，外泌體療法是一種更穩(wěn)定、更安全、無細胞的方法，可在再生醫(yī)學臨床應用中廣泛應用_[17,18]。此外，與干細胞相比，干細胞衍生的外泌體具有許多優(yōu)勢，例如無免疫原性、無輸注毒性、易于獲取、易于保存、無致瘤性和倫理問題[19]。

此外，使用外泌體治療生殖疾病的臨床試驗已經(jīng)獲得批準。最近，芝加哥大學婦產(chǎn)科系的研究團隊成功獲得了FDA批準，可以進行第一個關于外泌體治療生殖疾病的IND研究。該臨床試驗是首次在人體上進行的1期試點試驗，旨在驗證MSC衍生的外泌體治療卵巢功能不全患者的安全性和有效性。

外泌體療法可增強人體自身的雌激素生成，有望成為一種更自然、更安全、更個性化的方式來管理圍絕經(jīng)期癥狀。外泌體與一刀切的（HRT）激素替代療法有很大不同，為女性提供了針對其獨特生理構造和需求的治療。此外，這種方法為那些由于個人或家族健康史而無法或不愿使用傳統(tǒng)激素療法的人提供了新的選擇。