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CAR-T細(xì)胞免疫療法，正在強(qiáng)勢(shì)開(kāi)啟自身免疫病的變革時(shí)代

2024-07-12 點(diǎn)擊量：1129

嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）療法是一種革命性的癌癥治療方法，利用基因工程改造患者自身的T細(xì)胞，使其能夠識(shí)別并攻擊特定的癌細(xì)胞。

通過(guò)靶向B細(xì)胞表面的一種白細(xì)胞分化抗原CD19，CAR-T細(xì)胞療法能夠有效清除表達(dá)CD19的腫瘤細(xì)胞，已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)和/或難治性B細(xì)胞惡性淋巴瘤。證據(jù)表明，靶向CD19的CAR-T療法顯示出較高的完全緩解率，許多患者的無(wú)進(jìn)展生存期超過(guò) 5 年。

令人翹首以盼的是，CAR-T細(xì)胞療法在癌癥治療中的成功，只是一個(gè)開(kāi)始。近年來(lái)，科學(xué)家們正在探索如何利用這種強(qiáng)大的工具治療自身免疫疾病。

自身免疫疾病是指人體的免疫反應(yīng)錯(cuò)誤地攻擊個(gè)體組織，最終導(dǎo)致器官破壞或功能障礙，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、多發(fā)性硬化癥等。能夠產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此 B細(xì)胞耗竭被視為自身免疫疾病的主要治療策略^[1]。

于是，CAR-T細(xì)胞療法在B細(xì)胞惡性淋巴瘤治療中綻放的光彩，照進(jìn)了自身免疫疾病治療領(lǐng)域——既然都能整治住癌變的B細(xì)胞，我們可以利用CAR-T去清除那些“內(nèi)鬼”B細(xì)胞。

展開(kāi)的初步研究結(jié)果顯示，CAR-T細(xì)胞療法確實(shí)能夠在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾病中實(shí)現(xiàn)更徹底地耗竭致病性B細(xì)胞。從臨床效果看，CAR-T細(xì)胞療法有望用于緩解自身免疫疾病癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

今年六月初，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的James N. Kochenderfer在《自然評(píng)論免疫學(xué)》發(fā)表了一篇綜述文章^[2]，對(duì)此進(jìn)行探討。論文不僅詳細(xì)介紹了CAR-T細(xì)胞療法的機(jī)制和CAR的結(jié)構(gòu)，還討論了其在多種自身免疫疾病中的應(yīng)用、療效及安全性，為進(jìn)一步研究提供了寶貴的參考。

接下來(lái)我們一同探尋，CAR-T細(xì)胞療法究竟如何完成“跨界”，顛覆自身免疫疾病的治療。

▲首頁(yè)截圖

明確目標(biāo)：清除異常B細(xì)胞

B細(xì)胞最為人熟知的功能是產(chǎn)生抗體。當(dāng)B細(xì)胞產(chǎn)生可識(shí)別自身組織成分的抗體時(shí)，便會(huì)攻擊身體的組織和細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥和組織損傷，它們被稱為自身反應(yīng)性B細(xì)胞。大多數(shù)自身免疫病患者的B細(xì)胞免疫耐受性檢查點(diǎn)存在缺陷，無(wú)法消除自身反應(yīng)性B細(xì)胞，導(dǎo)致疾病發(fā)生。此外，B細(xì)胞還通過(guò)局部產(chǎn)生炎癥因子和作為抗原呈遞細(xì)胞參與疾病發(fā)生。

因此，清除異常B細(xì)胞成為治療自身免疫病的治療策略。

CD19、CD20、CD38和B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）是B細(xì)胞在不同發(fā)育和分化階段表達(dá)的表面蛋白，其中CD19 在B細(xì)胞全生命周期表達(dá)。針對(duì)B細(xì)胞表面抗原CD20和CD19的靶向藥，已經(jīng)在自身免疫病治療中顯示出顯著療效。例如靶向CD20的利妥昔單抗、靶向CD19的伊奈利珠單抗等，陸續(xù)獲批用于治療B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的自身免疫病。然而，許多自身免疫疾病對(duì)B細(xì)胞靶向的單克隆抗體治療耐藥或控制不佳。

▲B(niǎo)細(xì)胞發(fā)育和分化過(guò)程中蛋白質(zhì)標(biāo)志物的表達(dá)

于是，在癌癥治療中展現(xiàn)出卓越B細(xì)胞清除能力的CAR-T細(xì)胞療法，被科學(xué)家們拿來(lái)與自身免疫病進(jìn)行較量。

CAR-T細(xì)胞療法的原理

在CAR-T療法中，患者的T細(xì)胞被提取并在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行基因修改，添加一個(gè)特殊的受體——嵌合抗原受體（CAR），設(shè)計(jì)用來(lái)識(shí)別和結(jié)合特定抗原。被CAR“武裝”的T細(xì)胞經(jīng)過(guò)擴(kuò)增后重新輸注回患者體內(nèi)，識(shí)別并消滅表達(dá)目標(biāo)抗原的細(xì)胞。

CAR由五個(gè)關(guān)鍵部分組成：

抗原識(shí)別域位于細(xì)胞外，通常是單鏈可變片段（scFv），賦予CAR識(shí)別抗原的敏感性和特異性?？乖R(shí)別域可以靶向腫瘤特異性抗原和自身抗原。自身免疫病中，最常研究的兩個(gè)靶點(diǎn)抗原是CD19和BCMA。

CAR的細(xì)胞內(nèi)組分包括共刺激域（通常是CD28或4-1BB）和T細(xì)胞激活域（通常是CD3ζ鏈），它們與跨膜域相連，鉸鏈域則負(fù)責(zé)將抗原識(shí)別域和跨膜結(jié)構(gòu)域鏈接起來(lái)。這些結(jié)構(gòu)強(qiáng)烈影響著CAR-T細(xì)胞的功能和持久性。

▲CAR的關(guān)鍵組成部分

基于單特異性的標(biāo)準(zhǔn)型CAR，為增強(qiáng)療效和特異性，如今已研發(fā)出多種CAR結(jié)構(gòu)策略，包括雙順?lè)醋訕?gòu)建體（Bicistronic CAR constructs）、T細(xì)胞受體融合構(gòu)建體（TCR fusion constructs, TRuCs）、裝甲策略（Armoured CAR approach）、嵌合自身抗體受體（CAAR）。

其中，雙順?lè)醋訕?gòu)建體能夠使同一個(gè)T細(xì)胞同時(shí)靶向兩個(gè)抗原。與僅靶向CD19的CAR相比，同時(shí)靶向CD19和BCMA的雙順?lè)醋覥AR構(gòu)建體，可能在消除引起自身免疫的抗體方面更勝一籌。另一種CAAR將病原性自體抗原作為抗原識(shí)別域，選擇性地消除自反應(yīng)性B細(xì)胞。

▲CAR 構(gòu)造的類型

進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)時(shí)，目前大部分自身免疫臨床試驗(yàn)使用慢病毒載體將CAR轉(zhuǎn)移到從患者體內(nèi)提取的T細(xì)胞中，該方法的一個(gè)缺點(diǎn)是可能發(fā)生插入突變。將CAR-T細(xì)胞輸注到患者體內(nèi)后，一旦CAR的抗原識(shí)別域識(shí)別到特定抗原，CAR-T細(xì)胞將釋放細(xì)胞因子、表現(xiàn)細(xì)胞毒性并增殖。

自身免疫疾病中構(gòu)建CAR時(shí)，限制細(xì)胞因子釋放綜合癥和神經(jīng)毒性以提高安全標(biāo)準(zhǔn)尤為重要，因?yàn)榇蠖鄶?shù)自身免疫病患者比血液惡性腫瘤患者有更長(zhǎng)的預(yù)期壽命。

初步臨床試驗(yàn)已啟動(dòng)，結(jié)果激動(dòng)人心

靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法在急性淋巴細(xì)胞白血病和B細(xì)胞惡性淋巴瘤中徹底清除B細(xì)胞的效果，為其用于自身免疫疾病治療提供了堅(jiān)實(shí)依據(jù)。然而，由于CAR-T細(xì)胞是利用患者自身的T細(xì)胞制備而成，那么是否會(huì)反倒助紂為虐、幫助自身反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞進(jìn)行CAR“武器升級(jí)”，導(dǎo)致病情加劇呢？

盡管存在這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)，不可否認(rèn)的是，靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法在自身免疫病治療中顯示出了巨大的治療潛力，并不會(huì)加劇病情。

臨床前系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，自反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞可能不會(huì)限制CAR-T細(xì)胞療法在自身免疫病中的使用。CAR-T細(xì)胞療法在自身免疫疾病中的應(yīng)用進(jìn)入臨床研究階段后，也緩解了這方面的擔(dān)憂。

初步臨床研究提示，靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗合成酶抗體綜合征、系統(tǒng)性硬化癥和重癥肌無(wú)力等B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的難治性自身免疫病中表現(xiàn)出顯著療效，患者病情迅速得到控制、耐受性良好，外周B細(xì)胞可以被清除至幾乎不可檢測(cè)的水平，且患者大多此前對(duì)其他B細(xì)胞靶向治療失敗。這說(shuō)明CAR-T細(xì)胞療法能夠廣泛清除多種B細(xì)胞亞群，實(shí)現(xiàn)前所未見(jiàn)的疾病控制效果。

從安全性來(lái)看，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）是CAR-T細(xì)胞療法的常見(jiàn)副作用。但由于自身免疫病患者沒(méi)有惡性腫瘤或骨髓浸潤(rùn)，他們發(fā)生CRS和ICANS的風(fēng)險(xiǎn)可能比癌癥患者更低。與之猜想相符，早期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法的自身免疫疾病患者大多只出現(xiàn)低級(jí)別的CRS，并且未見(jiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，這些副作用較輕且可控。

▲正在進(jìn)行中的靶向CD19和靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法治療自身免疫病的臨床試驗(yàn)

靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法用于治療自身免疫病時(shí)，還存在一個(gè)擔(dān)憂，即自身抗體可能由CD19陰性的長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞（LLPCs）產(chǎn)生。不過(guò)，在5名重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的治療過(guò)程中，靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法能夠顯著降低抗雙鏈DNA抗體水平，表明CD19陽(yáng)性細(xì)胞是主要的自身抗體來(lái)源。

當(dāng)然，也有應(yīng)對(duì)長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞的策略，如針對(duì)CD38的靶向藥達(dá)雷妥尤單抗以及蛋白酶體抑制劑硼替佐米，這些方法在多發(fā)性骨髓瘤和自身免疫疾病中均具有顯著療效，并能夠減少長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體。此外，在設(shè)計(jì)CAR-T時(shí)，將BCMA作為單一靶點(diǎn)或者聯(lián)合CD19作為雙特異性靶點(diǎn)，在重癥肌無(wú)力和系統(tǒng)性紅斑狼瘡中顯示出潛在的臨床獲益。

為了避免誤傷非致病性B細(xì)胞，科學(xué)家們?cè)谠O(shè)計(jì)CAR結(jié)構(gòu)時(shí)，會(huì)采用以致病性自身抗原作為抗原識(shí)別域的CAAR，安裝到T細(xì)胞后，使T細(xì)胞能夠特異性識(shí)別并消除自身反應(yīng)性B細(xì)胞。CAAR-T細(xì)胞療法用于天皰瘡、重癥肌無(wú)力等相關(guān)臨床試驗(yàn)已經(jīng)展開(kāi)。

因勢(shì)利導(dǎo)，動(dòng)員特殊T細(xì)胞

將CAR-T細(xì)胞療法用于治療自身免疫病時(shí)，T細(xì)胞的選擇可以靈活轉(zhuǎn)變。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T_reg）通過(guò)多種機(jī)制，在維持免疫耐受和抑制自身免疫反應(yīng)中起重要作用。天然存在的T_reg細(xì)胞，或是工程化改造表達(dá)FOXP3的CD4+T細(xì)胞，可以進(jìn)一步經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)表達(dá)特定的歸巢受體（如趨化因子受體或整合素）、CAR結(jié)構(gòu)或T細(xì)胞抗原受體（TCR），使T_reg細(xì)胞能針對(duì)特定疾病相關(guān)抗原進(jìn)行靶向，如腸道的粘膜血管細(xì)胞粘附分子或骨髓的特定趨化因子，從而定位至患病組織，在不影響整體免疫系統(tǒng)的情況下發(fā)揮局部免疫抑制作用。

也就是說(shuō)，“武裝”上CAR結(jié)構(gòu)的T_reg細(xì)胞，在自身免疫病治療中能夠定向到炎癥部位提供免疫調(diào)節(jié)作用，提高療效的同時(shí)減少?gòu)V泛的免疫抑制。這樣一來(lái)，靶向CD19的CAR-T_reg細(xì)胞可以在不完全消除B細(xì)胞的情況下控制自身抗體的產(chǎn)生，恢復(fù)免疫系統(tǒng)的平衡。

CAR-T_reg細(xì)胞療法需要考慮的關(guān)鍵之處，在于確保其表型的穩(wěn)定性。穩(wěn)定的T_reg細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，因此與CAR-T細(xì)胞療法相比，CAR-T_reg細(xì)胞療法的CRS風(fēng)險(xiǎn)較低。

為此，在設(shè)計(jì)CAR結(jié)構(gòu)時(shí)，胞內(nèi)的共刺激域可以選擇CD28。CD28在T_reg細(xì)胞的發(fā)育中起關(guān)鍵作用，而含有4-1BB的CAR-T_reg細(xì)胞傾向于自發(fā)增殖，可能導(dǎo)致細(xì)胞耗竭。這意味著，選擇共刺激域時(shí)，CD28在維持T_reg細(xì)胞功能和穩(wěn)定性方面可能比4-1BB更為重要。

CAR-T_reg細(xì)胞療法的進(jìn)一步工程化策略，還包括引入如IL-10或雙調(diào)蛋白等免疫調(diào)節(jié)因子的基因，以增強(qiáng)其免疫調(diào)節(jié)功能。

目前T_reg細(xì)胞在1型糖尿病中的作用已被廣泛研究，CAR-T_reg細(xì)胞療法可以有效延遲或防止小鼠1型糖尿病的發(fā)生。也有臨床研究開(kāi)始對(duì)CAR-T_reg細(xì)胞在預(yù)防器官移植排斥反應(yīng)中的作用進(jìn)行評(píng)估，并探索CAR-T_reg細(xì)胞療法在炎癥性腸病和多發(fā)性硬化等其他疾病中的治療潛力。

▲工程化T_reg細(xì)胞特性

CAR-T治療前的準(zhǔn)備

為了增強(qiáng)治療效果，在癌癥治療中，進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療前的化療通常是必要的。

對(duì)于自身免疫病患者而言，最佳的預(yù)處理方案尚未確定。但是，在靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療中，環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱的組合顯示出良好的效果和急性期內(nèi)的耐受性。

值得注意的是，環(huán)磷酰胺可能誘發(fā)繼發(fā)性腫瘤并影響生育能力，這對(duì)年輕女性患者而言尤為關(guān)鍵；氟達(dá)拉濱則極少數(shù)情況下會(huì)引起視力喪失。在這種情況下，鑒于治療自身免疫病與腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)獲益比相矛盾，亟需開(kāi)發(fā)更安全的CAR-T細(xì)胞治療前方案。

另一方面，由于免疫抑制藥物可能會(huì)干擾CAR-T細(xì)胞的制備和功能，可能需要自身免疫病患者在采集和輸注CAR-T細(xì)胞前減少或停用這些藥物，無(wú)法完全停藥時(shí)可以使用低劑量類固醇。未來(lái)將進(jìn)一步探索，在CAR-T細(xì)胞治療自身免疫病的過(guò)程中，如何指導(dǎo)免疫抑制劑的使用。

CAR-T細(xì)胞的影響持久

CAR-T細(xì)胞療法通過(guò)全面清除致病性B細(xì)胞，可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)“重置”，從而在自體免疫疾病治療中產(chǎn)生長(zhǎng)期療效。

目前證據(jù)表明，盡管B細(xì)胞在治療后較早恢復(fù)，但疾病改善仍可維持。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床試驗(yàn)中，患者治療后平均在110±32天后B細(xì)胞恢復(fù)，但隨訪12個(gè)月未見(jiàn)疾病復(fù)發(fā)。這與癌癥患者B細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)（中位時(shí)長(zhǎng)12個(gè)月）的現(xiàn)象形成對(duì)比，可能是由于自體免疫疾病患者治療前接受的淋巴耗竭化療較少。

此外，在自身免疫病中，隨著炎癥的控制，T_reg細(xì)胞的數(shù)量和功能可能會(huì)受損。不過(guò)有證據(jù)表明，CAR-T_reg細(xì)胞即使被清除后，對(duì)自身抗原或異體抗原降低的免疫反應(yīng)仍可持續(xù)存在。

綜上所述，CAR-T細(xì)胞療法相比單克隆抗體能更徹底消耗B細(xì)胞，CAR-T_reg細(xì)胞療法則可以維持炎癥部位的外周耐受性。這些細(xì)胞靶向治療有望實(shí)現(xiàn)各種自身免疫病的持久緩解，這將是傳統(tǒng)療法的重大進(jìn)步。同時(shí)，CAR-T細(xì)胞療法還可能具有更良好的安全性，這是先前自身免疫細(xì)胞療法（例如造血干細(xì)胞移植）所無(wú)法比擬的。

CAR-T細(xì)胞療法在自身免疫疾病治療中展現(xiàn)出巨大潛力，其長(zhǎng)期療效與安全性仍需進(jìn)一步研究確認(rèn)。隨著更多臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，這些創(chuàng)新治療將為自身免疫病患者開(kāi)辟新的治療希望，并推動(dòng)整個(gè)免疫治療領(lǐng)域的進(jìn)步。

遇上自身免疫疾病，CAR-T細(xì)胞療法能否再度創(chuàng)造奇跡，我們拭目以待！

參考文獻(xiàn)：

[1]Lee DSW, Rojas OL, Gommerman JL. B cell depletion therapies in autoimmune disease: advances and mechanistic insights. Nat Rev Drug Discov. 2021 Mar;20(3):179-199. doi: 10.1038/s41573-020-00092-2. Epub 2020 Dec 15. PMID: 33324003; PMCID: PMC7737718.

[2]Chung, J.B., Brudno, J.N., Borie, D. et al. Chimeric antigen receptor T cell therapy for autoimmune disease. Nat Rev Immunol (2024). https://doi.org/10.1038/s41577-024-01035-3