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記憶性(Memory)NK細(xì)胞治療劑，提高急性髓系白血病患者生存率2倍以上

2024-07-10 點(diǎn)擊量：1472

Ingenium Therapeutics是一家領(lǐng)先的下一代NK細(xì)胞療法創(chuàng)新公司，總部位于韓國大田市。2024年4月25日，該公司宣布其研發(fā)的創(chuàng)新NK細(xì)胞療法 IGNK001（Gengleucel）已被美國食品和藥物管理局（FDA）授予孤兒藥物認(rèn)定，用于急性髓系白血病（AML）的治療。

高危急性髓系白血病是復(fù)發(fā)率在50%以上的難治性血癌，到目前為止，幾乎沒有治療對(duì)策，醫(yī)療需求尚未滿足。但因基逆恩(Ingenium Therapeutics)研發(fā)的記憶性(Memory)NK細(xì)胞治療劑技術(shù)，可治療急性髓系白血病患者，作為新的治療對(duì)策而備受關(guān)注。

因基逆恩于2020年成立，以開發(fā)創(chuàng)新性免疫抗癌劑為目標(biāo)，是開發(fā)NK細(xì)胞治療劑及相關(guān)免疫抗癌劑的生物技術(shù)專業(yè)平臺(tái)。目前，該公司研發(fā)的記憶性(Memory)NK細(xì)胞治療劑“Gengleucel”在韓國獲得了難治性急性髓系白血病臨床2期許可，正在加快商業(yè)化步伐。

因基逆恩的記憶性(Memory)NK平臺(tái)技術(shù)是韓國生命工學(xué)研究院InPyo Choi博士(現(xiàn)任因基逆恩研究所所長)團(tuán)隊(duì)開發(fā)的新一代NK細(xì)胞技術(shù)，可以說是將NK細(xì)胞治療劑所具有的優(yōu)點(diǎn)最大化的技術(shù)，在細(xì)胞制備及抗癌效果方面，與正在開發(fā)的NK治療劑相比，具有差異性的優(yōu)點(diǎn)。

因基逆恩的“Gengleucel”是首次利用記憶性(Memory)NK平臺(tái)技術(shù)開發(fā)的藥品，已有4次研究者發(fā)起的臨床、治療140多名難治性急性髓系白血病患者的臨床經(jīng)驗(yàn)，驗(yàn)證了其安全性和有效性。

急性髓系白血病具有多種遺傳變異的特性，因此很難用靶向單一變異的抗體治療劑或CAR-T等T細(xì)胞治療劑。很多研究團(tuán)隊(duì)多年來一直研究利用靶向不特定變異、具有抗癌效果的NK細(xì)胞治療劑。但是，截至目前，像“Gengleucel”一樣具有明確臨床效果的案列十分少見。

Gengleucel，針對(duì)急性髓系白血病患者的研究者發(fā)起臨床2期中生存率提高了2倍以上，展示了全新治療方案。

Gengleucel對(duì)難治性急性髓系白血病的治療效果于2023年3月刊登在著名學(xué)術(shù)雜志《Leukemia》上。在與常規(guī)造血干細(xì)胞移植治療組對(duì)照試驗(yàn)中，給藥Gengleucel的實(shí)驗(yàn)組在30個(gè)月時(shí),累計(jì)疾病進(jìn)展率為35%(對(duì)照組為61%)，療效具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

▲圖1 《Leukemia》雜志上刊登的數(shù)據(jù)（圖片來源：因基逆恩）

什么是記憶性(Memory)NK細(xì)胞？

NK細(xì)胞(自然殺傷細(xì)胞)是我們體內(nèi)的免疫細(xì)胞，可以殺死感染癌癥或病毒的目標(biāo)細(xì)胞。NK細(xì)胞通過表面可以識(shí)別癌細(xì)胞的幾種受體(NCR、NKG2D等)來識(shí)別癌細(xì)胞，并分泌各種殺死癌細(xì)胞的殺傷物質(zhì)(顆粒酶、穿孔素等)。

健康人血液中的免疫細(xì)胞中大約有10%是NK細(xì)胞，而在癌癥、病毒性疾病、衰老等許多疾病中，NK細(xì)胞的數(shù)量及其殺傷癌癥的能力都會(huì)下降。

因此，需要健康且充足的NK細(xì)胞來治療這些疾病。

因基逆恩(Ingenium Therapeutics)采用的技術(shù)僅去除CD3⁺T細(xì)胞，這些T細(xì)胞會(huì)觸發(fā)從健康供體外周血 (PBMC) 中獲得的混合免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)，然后使用獨(dú)特的細(xì)胞因子組合將它們?nèi)糠只⒃鲋碁?NK細(xì)胞。

在NK細(xì)胞的癌細(xì)胞抑制機(jī)制中，NK細(xì)胞本身殺傷癌細(xì)胞的能力固然重要，但與周圍的免疫細(xì)胞協(xié)同的機(jī)制也十分重要，其中最具代表性的就是干擾素γ分泌能力。

與普通NK細(xì)胞相比，1.記憶性(Memory)NK細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力更好；2.通過免疫調(diào)節(jié)能力調(diào)動(dòng)周圍免疫細(xì)胞；3.體內(nèi)生存率提高+持久的抗癌能力；

與其他使用飼養(yǎng)細(xì)胞過度增殖少量 NK 細(xì)胞的處理方法不同，通過因基逆恩的記憶性(Memory)NK細(xì)胞工程培養(yǎng)的最終細(xì)胞(Gengleucel)，根據(jù)自身實(shí)驗(yàn)結(jié)果，比普通血液中的NK細(xì)胞具有約100倍以上的干擾素γ分泌能力。可見這種記憶性(Memory)NK細(xì)胞在抗癌能力方面也具有可實(shí)際測量的優(yōu)點(diǎn)，利于后續(xù)抗腫瘤功能發(fā)揮。

在實(shí)際臨床研究中，分析給藥了Gengleucel的急性髓系白血病患者的血液，證明了γ干擾素的分泌激活了周圍具有強(qiáng)烈抗癌效果的T細(xì)胞，迅速提高了患者的免疫功能。

▲圖2 干擾素γ分泌數(shù)據(jù)、血液分析數(shù)據(jù)（圖片來源：因基逆恩）

因基逆恩不僅研發(fā)Gengleucel，還以記憶性(Memory)NK平臺(tái)為基礎(chǔ)，正在開發(fā)多種抗癌免疫治療管線。截至目前，Gengleucel的off-the-shelf版本IGNK002用于治療稀有罕見病癥視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，正與首爾大學(xué)醫(yī)院進(jìn)行臨床前試驗(yàn)，計(jì)劃于2024年下半年開展臨床。

此外，以抗癌免疫治療并用為目的開發(fā)的肽(IGTN13)、提高NK細(xì)胞靶向能力的NK engager、CAR-Memory NK等正作為研究開發(fā)投資組合積極推進(jìn)中。

Ingenium Therapeutics的研發(fā)管線

目前的抗癌免疫治療中，抗體治療劑及ADC等依然是主流，但隨著CAR-T的出現(xiàn)，抗癌免疫細(xì)胞治療劑的治療可能性也得到了充分的確認(rèn)。但是，目前CAR-T在經(jīng)濟(jì)性及向?qū)嶓w癌的擴(kuò)張性方面存在著局限，因此，對(duì)Off-the-shelf形式的、可以大量生產(chǎn)、可普遍給藥并用的全新版細(xì)胞治療劑的需求潛力巨大。不得不對(duì)同時(shí)具備強(qiáng)大治療效果和方便治療可能性的記憶性(Memory)NK細(xì)胞平臺(tái)寄予厚望。

因基逆恩于2024年4月獲得美國FDA的技術(shù)創(chuàng)新認(rèn)證，被認(rèn)定為難治性急性髓系白血病的孤兒藥(ODD)。由此，因基逆恩可享受50%的臨床試驗(yàn)研究費(fèi)用的稅收減免、新藥批準(zhǔn)審查費(fèi)用減免、獲得上市許可后7年內(nèi)的美國內(nèi)市場壟斷權(quán)等FDA提供的優(yōu)惠政策。

目前，因基逆恩針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者研發(fā)的細(xì)胞基因治療劑IGCOA001處于臨床前階段，正積極推進(jìn)中。