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揭秘干細(xì)胞質(zhì)量的三大黃金標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞來(lái)源、活性與存活率

2024-07-06 點(diǎn)擊量：1122

在當(dāng)代科技迅猛發(fā)展的背景下，干細(xì)胞作為一種前沿技術(shù)備受矚目。然而，要確保其在治療和研究中的安全和有效性，高質(zhì)量的干細(xì)胞至關(guān)重要。而“高質(zhì)量”并非僅僅取決于單一指標(biāo)，而是由多重因素共同影響。

細(xì)胞的來(lái)源是影響其質(zhì)量的首要因素之一。不同的細(xì)胞來(lái)源可能會(huì)影響其遺傳特性、穩(wěn)定性以及功能表達(dá)。因此，在選擇干細(xì)胞時(shí)，必須考慮其來(lái)源的質(zhì)量和適用性，以確保所選細(xì)胞具有最佳的治療潛力。

細(xì)胞的活率和生長(zhǎng)活性也是評(píng)估干細(xì)胞質(zhì)量的重要指標(biāo)。活率高的細(xì)胞更有可能在移植后存活并發(fā)揮作用，而生長(zhǎng)活性則反映了細(xì)胞的增殖和分化能力。因此，高質(zhì)量的干細(xì)胞應(yīng)當(dāng)具有較高的活率和活性，以確保其在體內(nèi)能夠有效地實(shí)現(xiàn)治療效果。

細(xì)胞來(lái)源

想要獲得高質(zhì)量的干細(xì)胞，細(xì)胞來(lái)源的尤為重要。隨著人類(lèi)的衰老，細(xì)胞的活力也是會(huì)逐漸減弱的，無(wú)論你是選擇了異體回輸還是“自給自足”，細(xì)胞供者本身的年齡及身體狀況都會(huì)對(duì)細(xì)胞質(zhì)量產(chǎn)生影響。2019年，英國(guó)利茲大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)就采集了67名健康供體（19-89歲）的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，通過(guò)體外培養(yǎng)的方式證實(shí)了：年輕人的干細(xì)胞數(shù)量和增殖能力顯著高于老年人。

△培養(yǎng)基中培養(yǎng)14天后，年輕組（19-40），中年齡組（41-60）和老年組（61-89歲）的干細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)比

△年輕態(tài)的干細(xì)胞胞體飽滿(mǎn)、呈明顯的梭形；衰老的干細(xì)胞胞體寬大扁平

從年齡這個(gè)因素考慮，有零歲細(xì)胞之稱(chēng)的胚胎組織來(lái)源或類(lèi)胚胎如臍帶/胎盤(pán)間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)該是最優(yōu)解，年輕人的骨髓、脂肪、牙髓來(lái)源等等。首先供體必須經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)篩查證明無(wú)人源特定病毒（包括HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV等）的感染，無(wú)梅毒螺旋體感染。其次除了病毒感染，許多疾病也會(huì)影響自體間充質(zhì)干細(xì)胞的功能及效果，如遺傳性疾病、自身免疫性疾病和部分慢性疾病等。以常見(jiàn)的糖尿病為例，2021年9月刊登在《STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE（干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)）》上的一項(xiàng)研究證實(shí)：長(zhǎng)期患有2型糖尿病會(huì)降低干細(xì)胞的增殖能力、免疫抑制潛力及存活率。

△健康組（第1組）和2型糖尿病患者的自體骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）的表征對(duì)比（糖尿病持續(xù)時(shí)間：第2組：<5年，組3：5-10年，第4組：>10年）

盡管干細(xì)胞治療2型糖尿病的具有潛在治療效果，但一些患者使用自體干細(xì)胞進(jìn)行治療卻得到矛盾的結(jié)果，這是由于疾病影響了患者自體干細(xì)胞的分子和細(xì)胞特征，特別是代謝活動(dòng)和線粒體DNA的改變。因此，當(dāng)你患有糖尿病超過(guò)10年時(shí)，采用自體干細(xì)胞進(jìn)行治療就不是一個(gè)明智的選擇。

細(xì)胞活性

細(xì)胞生長(zhǎng)活性其實(shí)有著許多評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，如細(xì)胞倍增時(shí)間、細(xì)胞周期、克隆形成率、端粒酶活性等等，而這些指標(biāo)都被“細(xì)胞代次”所影響著。細(xì)胞代次指的是干細(xì)胞在體外培養(yǎng)中的傳代次數(shù)，一般剛從臍帶、胎盤(pán)、羊膜等提取的干細(xì)胞是原始P0代，傳一代是P1代干細(xì)胞，并以此類(lèi)推。在此過(guò)程中，還有一個(gè)關(guān)鍵特性：即干細(xì)胞的生物學(xué)效力和增殖特性，會(huì)隨著傳代次數(shù)的增加逐漸下降。

△圖a代表P3代，圖b代表P8代

那按照這個(gè)邏輯，如果我們想追求高活性，只要使用剛從組織中分離出來(lái)的P0代干細(xì)胞不就行了嗎？事情沒(méi)有那么簡(jiǎn)單。

首先，細(xì)胞代次并不宜低于3代。處于這個(gè)代次的干細(xì)胞確實(shí)活性很高，可惜的是，它還沒(méi)能經(jīng)過(guò)足夠的體外培養(yǎng)、擴(kuò)增，這樣可能導(dǎo)致：

一、細(xì)胞總數(shù)量不夠。我們能看到在過(guò)往的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)里，干細(xì)胞量幾乎都是千萬(wàn)級(jí)以上的，而P0-P3代次的干細(xì)胞才剛剛開(kāi)始培養(yǎng)，干細(xì)胞含量客觀來(lái)說(shuō)很低，很有可能達(dá)不到使用標(biāo)準(zhǔn)。哪怕它各項(xiàng)活性都很好，也巧婦難為無(wú)米之炊。

二、細(xì)胞安全性不夠。培養(yǎng)時(shí)間短，也意味著來(lái)不及進(jìn)行徹底凈化，其中可能殘留提取過(guò)程中感染的細(xì)菌、病毒、微生物等有害物質(zhì)。盡管這些代次的干細(xì)胞有很高的活性，但于安全角度，卻十分堪憂(yōu)。

這兩點(diǎn)是不能用前3代的原因，我們?cè)賮?lái)看看不必執(zhí)著前3代的理由。

從各代干細(xì)胞生長(zhǎng)曲線檢測(cè)結(jié)果來(lái)看，P4-P7代的數(shù)據(jù)其實(shí)也都在高活性范圍之內(nèi)，并未與前3代細(xì)胞形成斷層差距，所以總結(jié)所有優(yōu)勢(shì)與缺點(diǎn)，P0-P3代細(xì)胞并不是優(yōu)選。

△體外培養(yǎng)P3/5/7/10/15代細(xì)胞的生長(zhǎng)曲線

其次，細(xì)胞代次不宜高于7代。P7代之后的干細(xì)胞，算是經(jīng)過(guò)了足夠的培養(yǎng)擴(kuò)增，這細(xì)胞數(shù)量是上去了，但質(zhì)量也是斷崖式下跌。有研究表明，P7代次之后，干細(xì)胞增殖能力及遺傳穩(wěn)定性急劇下降，細(xì)胞凋亡的數(shù)量也很可怕，到了P15代晚期，凋亡細(xì)胞數(shù)量直奔50%。

△FITC Annexin V Apoptosis Detection Kit I 檢測(cè)不同代次細(xì)胞的凋亡差異情況

所以在兼顧數(shù)量、安全及干細(xì)胞活性三方因素后，P3-P7代次的干細(xì)胞會(huì)是最佳選擇。

細(xì)胞存活率

當(dāng)干細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)，只有活著的干細(xì)胞能真正起到修復(fù)或治療的作用，失活細(xì)胞不僅有礙有效性，還可能會(huì)引發(fā)機(jī)體毒性反應(yīng)。所以細(xì)胞活率不但關(guān)乎細(xì)胞質(zhì)量，更涉及人體自身的安全。也正因如此，國(guó)內(nèi)監(jiān)管對(duì)于干細(xì)胞產(chǎn)品活率要求較高，通常要≥90%。

△細(xì)胞計(jì)數(shù)儀里顯示干細(xì)胞存活率

除了干細(xì)胞本身的活性外，存儲(chǔ)、運(yùn)輸條件也會(huì)影響細(xì)胞活率。如果存儲(chǔ)或運(yùn)輸條件不合格，則可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡、細(xì)胞膜破裂及內(nèi)容物釋放等，不但起不到治療效果，反而會(huì)導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。另外，細(xì)胞的移植方式也對(duì)細(xì)胞活率有一定影響，如輸注移植速度過(guò)慢，耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)，則有可能出現(xiàn)細(xì)胞死亡，增加不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié) 語(yǔ)

隨著干細(xì)胞技術(shù)的日益成熟，國(guó)家也在不斷完善干細(xì)胞質(zhì)量管控體系，整個(gè)行業(yè)正向著規(guī)范化、更加長(zhǎng)遠(yuǎn)地利于臨床轉(zhuǎn)化的方向發(fā)展。相信在未來(lái)，一份高質(zhì)量干細(xì)胞，將通過(guò)臨床治療表現(xiàn)，讓更多人們可以切身體會(huì)到干細(xì)胞的神奇。