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突破性NK細(xì)胞療法：為多種疾病帶來(lái)治愈可能

2024-07-03 點(diǎn)擊量：1194

NK細(xì)胞療法作為細(xì)胞療法的一個(gè)分支，近年來(lái)凝聚了越來(lái)越高的熱度，不少企業(yè)開(kāi)始入局NK細(xì)胞療法賽道，尤其是CAR-NK細(xì)胞療法。據(jù)Market Research Guru咨詢(xún)機(jī)構(gòu)的調(diào)研，全球NK細(xì)胞療法市場(chǎng)規(guī)模2021年達(dá)到3.40億美元，預(yù)計(jì)2028年將增長(zhǎng)至10.09億美元，年均復(fù)合增長(zhǎng)率（CAGR）將達(dá)16.8%。

▲ 在研NK細(xì)胞療法分布

截至目前，已有一大批NK細(xì)胞療法進(jìn)入臨床階段，并在腫瘤治療中顯示出巨大的潛力，已成為腫瘤免疫治療的下一波浪潮。根據(jù)在clinicaltrials.gov搜索關(guān)鍵詞“NK”顯示共有超過(guò)2000項(xiàng)與NK相關(guān)的臨床試驗(yàn)信息。而在腫瘤之外，隨著科學(xué)界對(duì)NK細(xì)胞更深入的研究，NK細(xì)胞的應(yīng)用范圍已越來(lái)越廣泛，逐漸在腫瘤領(lǐng)域外釋放潛力。

NK細(xì)胞療法適應(yīng)癥拓展

血液腫瘤

全球NK/CAR-NK細(xì)胞療法的適應(yīng)癥以血液系統(tǒng)惡性腫瘤居多，其適應(yīng)癥非常多樣化，在多發(fā)性骨髓瘤（MM）、急性髓系白血病（AML）、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）等領(lǐng)域均有涵蓋，但目前主要集中在AML、MM兩大適應(yīng)癥領(lǐng)域。

AML是NK細(xì)胞療法研究最多的血液腫瘤適應(yīng)癥之一，目前針對(duì)這一適應(yīng)癥研究較快的包括Celularity、Wugen、Nkarta Therapeutics等，已有產(chǎn)品進(jìn)入臨床。

CYNK-001是Celularity在研的一種冷凍保存、未經(jīng)基因編輯修飾的同種異體NK細(xì)胞療法。CYNK-001同時(shí)表達(dá)NKG2D和CD94以及NK激活受體DNAM1，NKp30，NKp46和NKp44，對(duì)血液腫瘤和實(shí)體瘤細(xì)胞系具有細(xì)胞溶解活性，可以在腫瘤細(xì)胞存在的情況下調(diào)節(jié)細(xì)胞因子如IFN-γ的分泌。

臨床前研究表明，CYNK-001在體外顯示出對(duì)MM細(xì)胞，AML細(xì)胞，GBM細(xì)胞和SARS-CoV-2感染細(xì)胞的殺傷活性。Celularity正在進(jìn)行CYNK-001的體內(nèi)研究，并希望它能通過(guò)增強(qiáng)人體的自然免疫反應(yīng)而起作用。目前，CYNK-001正在1期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。

WU-NK-101是Wugen在研的一款同種異體記憶NK細(xì)胞療法，具有獨(dú)特的、更強(qiáng)效的抗腫瘤活性和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的記憶樣（CIML）表型，與傳統(tǒng)的自然殺傷細(xì)胞（cNK）相比，具有更好的活化、代謝靈活性和細(xì)胞毒性。根據(jù)2022年6月在EHA公布的最新臨床前數(shù)據(jù)顯示，與傳統(tǒng)NK細(xì)胞相比，WU-NK-101表現(xiàn)出更強(qiáng)的代謝活性和對(duì)TME免疫抑制的抵抗力，其在AML的臨床前模型中顯示出強(qiáng)大的體外和體內(nèi)抗腫瘤活性。目前，該產(chǎn)品仍在1/2期臨床階段。

NKX101是Nkarta的一款靶向NKG2DL、冷凍保存的通用型CAR-NK療法，用于治療各種血液瘤與實(shí)體瘤。與非工程化NK細(xì)胞相比，NKX101的NKG2D表達(dá)量增加了10倍，細(xì)胞毒活性增加了4倍。根據(jù)去年4月NKX101治療R/R AML和MDS的1期臨床試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)顯示，高劑量組5名AML患者中，有3名患者達(dá)到CR（60%），其中2例CR病例的最小殘余病灶（MRD）轉(zhuǎn)陰，顯示了NKX101治療AML良好的耐受性、安全性和高度活性。

在MM領(lǐng)域，F(xiàn)ate極具代表性。其候選產(chǎn)品產(chǎn)品FT576是一款iPSC衍生BCMA靶向的CAR-NK細(xì)胞療法。根據(jù)2022年ASH會(huì)議上公布的FT576單藥或與Daratumumab聯(lián)用治療R/R MM的1期最新研究結(jié)果顯示，9例患者中3例出現(xiàn)腫瘤負(fù)荷降低，2例確認(rèn)緩解。其中1例患者前期已經(jīng)經(jīng)歷過(guò)5線治療，F(xiàn)T576單藥第2次給藥后，達(dá)到VGPR，同時(shí)伴隨可溶性BCMA顯著降低，同時(shí)顯示出良好的安全性，未觀察到劑量限制毒性、免疫相關(guān)神經(jīng)毒性（ICANS）以及任何等級(jí)的CRS。

實(shí)體腫瘤

在實(shí)體瘤治療應(yīng)用領(lǐng)域，其臨床進(jìn)度總體上相較于血液腫瘤相對(duì)緩慢，僅有少部分產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，適應(yīng)癥涵蓋胃癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）、卵巢癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌等。目前，CytoImmune、INmuneBio等在這一領(lǐng)域進(jìn)展較快。

CytoImmune在研產(chǎn)品CYTO-102是一種由PD-L1陽(yáng)性腫瘤反應(yīng)性NK細(xì)胞（TRACK-NK?）組成的通用型細(xì)胞療法，通過(guò)對(duì)NK細(xì)胞進(jìn)行基因修飾可分泌高水平的可溶性IL-15，目前該產(chǎn)品已于2022年7月完成1期首例非小細(xì)胞肺癌患者給藥。根據(jù)公布的最新臨床前數(shù)據(jù)顯示，TRACK-NK細(xì)胞在體外模型中產(chǎn)生了對(duì)淋巴瘤和NSCLC的連續(xù)殺傷；當(dāng)與腫瘤抗原導(dǎo)向的單抗聯(lián)用時(shí)，能夠有效增強(qiáng)NK細(xì)胞的連續(xù)殺傷能力并讓不敏感NK細(xì)胞系在體外轉(zhuǎn)化為敏感細(xì)胞系；TRACK-NK細(xì)胞能夠有效地“循環(huán)”表達(dá)CD16，并且其連續(xù)殺傷能力可在細(xì)胞靜息或冷凍保存后迅速恢復(fù)表達(dá)。

另外，有大量研究表明，NK細(xì)胞在腦轉(zhuǎn)移、腦膜瘤中起重要作用，這為研發(fā)基于NK細(xì)胞腦腫瘤療法的基礎(chǔ)。

目前，已有多項(xiàng)針對(duì)腦腫瘤的NK/CAR-NK療法正在進(jìn)行臨床前實(shí)驗(yàn)，在針對(duì)髓母細(xì)胞瘤、小兒膠質(zhì)瘤以及復(fù)發(fā)或難治的神經(jīng)母細(xì)胞瘤的體外試驗(yàn)中都證實(shí)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力，這些臨床前項(xiàng)目驗(yàn)證的項(xiàng)目非常廣闊，包括探索不同來(lái)源的NK細(xì)胞、對(duì)CAR結(jié)構(gòu)的改進(jìn)以及用細(xì)胞因子聯(lián)用等。

迄今為止，尚無(wú)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)報(bào)道 NK細(xì)胞治療腦瘤的效果，在臨床階段的藥物并不算多。2023年2月，發(fā)表在Nature子刊上的一篇論文中，對(duì)近年來(lái)針對(duì)成人/兒童腦瘤的NK細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)以及數(shù)據(jù)進(jìn)行了報(bào)道總結(jié)，根據(jù)現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)展示了不俗的療效和安全性，前景可期。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2022年11月，NKGen Biotech宣布與帕金森基金會(huì)合作，共同研究其新型自體NK細(xì)胞療法SNK01來(lái)治療晚期帕金森?。≒D）。帕金森的發(fā)病原因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中α-突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊和異常積聚。

此前，一篇名為“NK cells clear α-synuclein and the depletion of NK cells exacerbates synuclein pathology in a mouse model of α-synucleinopathy”的文章在Proceedings of the National Academy of Sciences上發(fā)表。研究表明，NK細(xì)胞可以幫助清除α-突觸核蛋白，減少自體活性T細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥并清除受損的神經(jīng)元，對(duì)調(diào)節(jié)、抑制腦組織炎癥和異常蛋白質(zhì)聚集至關(guān)重要。

SNK01是NKGen Biotech的第一個(gè)細(xì)胞治療候選藥物，已在多個(gè)治療領(lǐng)域進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括實(shí)體瘤與神經(jīng)退行性疾病。該公司預(yù)計(jì)將在2023年將公司的帕金森治療方法推進(jìn)臨床。此外，一項(xiàng)評(píng)估SNK01作為單一藥物治療輕度認(rèn)知障礙（MCI）或阿爾茨海默病的安全性、耐受性和初步療效的1期臨床正在進(jìn)行中，目前尚未公布試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

此外，早在2020年BMS就曾與專(zhuān)注于NK療法的Dragonfly Therapeutics達(dá)成一項(xiàng)研究合作，支付了5500萬(wàn)美元的首付款獲得對(duì)Dragonfly在研管線的選擇權(quán)。這項(xiàng)合作將NK療法的適應(yīng)癥拓展到了神經(jīng)領(lǐng)域，來(lái)探索NK細(xì)胞用于治療包括多發(fā)性硬化癥和神經(jīng)炎的潛力。

感染性疾病

NK細(xì)胞在機(jī)體抵御多種感染性疾病上發(fā)揮重要作用，能夠識(shí)別并且殺死被病毒感染的細(xì)胞，是抗病毒的天然武器。近年來(lái)基于NK免疫細(xì)胞的免疫療法正被探索用于治療傳染病，包括病毒感染。

目前已經(jīng)有數(shù)據(jù)表明，NK細(xì)胞對(duì)產(chǎn)生免疫逃逸的病毒有效，包括甲型流感病毒、乙肝病毒、艾滋病毒、丙肝病毒以及新冠病毒等。NK細(xì)胞可以發(fā)揮免疫介導(dǎo)作用，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)和免疫功能，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)病毒的免疫反應(yīng)，同時(shí)這種細(xì)胞可以通過(guò)自然殺傷來(lái)控制病毒的感染，通過(guò)ADCC來(lái)殺傷感染的靶細(xì)胞，達(dá)到清除病毒的目的。

中國(guó)科學(xué)院微生物所的方敏研究實(shí)驗(yàn)室曾報(bào)道NK細(xì)胞有助于129品系小鼠的甲型流感病毒（IAV）感染的清除。同時(shí)，已有NK細(xì)胞被應(yīng)用于新冠肺炎病毒的治療。FDA曾在2020年批準(zhǔn)同種異體現(xiàn)貨型NK細(xì)胞療法CYNK-001治療COVID-19。

在今年1月，在Science Translational Medicine雜志上發(fā)表的一項(xiàng)題為“Natural Killer cells for antiviral therapy”的文章中，研究人員討論了NK細(xì)胞對(duì)不同病毒反應(yīng)的證據(jù)，闡述了正在進(jìn)行的臨床工作，以及用NK細(xì)胞產(chǎn)品對(duì)于多種感染性疾病，包括HIV病毒、流感病毒、巨細(xì)胞病毒，以及新冠病毒的治療的臨床研究現(xiàn)狀。

抗衰老

NK作為先天性免疫細(xì)胞，能夠直接有效清除病變、衰老細(xì)胞，此外還可以活化吞噬細(xì)胞，增強(qiáng)清理能力。早在2016年Natuer上曾經(jīng)發(fā)布過(guò)一篇美國(guó)梅奧診所分子生物學(xué)家Baker的文章，該文章報(bào)道了以NK細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞清除衰老細(xì)胞可使動(dòng)物壽命延長(zhǎng)20%-30%，同時(shí)能夠延遲腫瘤形成，保持組織和器官功能。

2022年3月，SENS研究基金會(huì)在Cells上發(fā)表了一篇題為“Aging of the Immune System: Focus on Natural Killer Cells Phenotype and Functions”的綜述，揭示了改善NK細(xì)胞衰老在治療與衰老相關(guān)疾病和延緩生物衰老過(guò)程中的重要作用。

研究顯示，衰老會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞的數(shù)量、表型和功能的一系列變化，隨著衰老發(fā)生，CD56bright NK細(xì)胞百分比顯著降低，CD56dim NK細(xì)胞顯著增加，總體上NK細(xì)胞的數(shù)量增加，但其細(xì)胞毒性和功能反而有所下降，有研究表明，對(duì)K562癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性隨衰老發(fā)生而降低。目前，可以通過(guò)干預(yù)一些繼發(fā)性衰老的驅(qū)動(dòng)因素來(lái)改善NK細(xì)胞功能。

2022年9月，上海長(zhǎng)征醫(yī)院輸血科、上海交通大學(xué)免疫學(xué)研究所等單位聯(lián)合在《Frontiers in Immunology》上發(fā)表了一篇名為“Characterization of age-related immune features after autologous NK cell infusion: Protocol for an open-label and randomized controlled trial”的研究結(jié)果表明，自體NK細(xì)胞能夠顯著改善T細(xì)胞衰老和耗竭。

在該研究招募了37名健康受試者，其中32名輸注擴(kuò)增的NK細(xì)胞，5名靜脈注射生理鹽水。輸注后4周內(nèi)監(jiān)測(cè)受試者外周衰老和衰竭T細(xì)胞變化，以及衰老相關(guān)分泌表型（SASP）相關(guān)因子的血清水平。結(jié)果顯示，受試者衰老的CD28-、CD57+、CD28-CD57+、CD28-KLRG1+ CD4+和CD8+T細(xì)胞群體顯著減少，PD-1+和TIM-3+ T細(xì)胞也顯著減少；SASP相關(guān)因子包括IL-6、IL-8、IL-1α、IL-17、MIP-1α、MIP-1β和MMP1顯著降低，此外T細(xì)胞還表現(xiàn)出細(xì)胞毒性增強(qiáng)。

自免疾病

國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊《immunity》刊登的“infections induces tissue-resident memory NK cells that safeguard tissue health”一文中介紹了一種來(lái)源于NK細(xì)胞的先天淋巴細(xì)胞種群——NKRM細(xì)胞。這種NKRM細(xì)胞在調(diào)節(jié)組織中的免疫反應(yīng)方面至關(guān)重要，它可以阻止免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤的攻擊自身的組織或器官，即阻止自身過(guò)度免疫。同時(shí)，NKRM細(xì)胞還展現(xiàn)出了與傳統(tǒng)記憶細(xì)胞不同的免疫功能，在應(yīng)用于Sjogren綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方面可能具有很大的研究潛力。

結(jié)語(yǔ)

NK細(xì)胞憑借自身的特點(diǎn)還有可能被應(yīng)用在治療心血管疾病、自身免疫性疾病等領(lǐng)域，而更多的應(yīng)用以及如何發(fā)揮NK的價(jià)值還有待研發(fā)人員繼續(xù)探索。可以看到相較于CAR-T細(xì)胞療法而言，NK細(xì)胞療法的適應(yīng)癥更為廣闊。不過(guò)，盡管業(yè)內(nèi)認(rèn)為NK療法的價(jià)格會(huì)顯著低于CAR-T細(xì)胞療法，但在有小分子治療藥物的疾病領(lǐng)域，NK療法要怎樣占據(jù)一席之地還有待思考。

目前，其在血液瘤及實(shí)體瘤的治療中已經(jīng)展現(xiàn)出了不凡的實(shí)力，而隨著研究的深入和試驗(yàn)的開(kāi)展，基因編輯技術(shù)、iPSC技術(shù)等前沿技術(shù)將會(huì)與NK細(xì)胞結(jié)合。未來(lái)，NK細(xì)胞有望在多種領(lǐng)域中展現(xiàn)其潛力，為患者帶來(lái)更多治療選擇。

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