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人類心臟從胚胎發(fā)育的第三周開始跳動，至死方休。

然而，作為一個要工作幾十年甚至上百年的人體“發(fā)動機”，心臟卻幾乎沒有自我修復能力，一旦遭遇心梗、心力衰竭等疾病，很難恢復如初，這嚴重影響了患者的預后生活，也為二次復發(fā)埋下了隱患。

為了實現(xiàn)心臟再生，一些學者開始研究細胞替代療法，即利用干細胞衍生心肌細胞（CM），去彌補心臟已受損的部位。從理論上，這個預設無懈可擊，但具體操作時，研究者卻發(fā)現(xiàn)移植后存在心肌細胞存活率較低與室性心動過速的情況。

對此，來自美國威斯康星大學麥迪遜分校、中國臺灣中央研究院和中國臺灣大學的研究者在深度探索“不成功”的原因后，開創(chuàng)性地將實驗室中培養(yǎng)的誘導多能干細胞（iPSC）衍生的CM與血管內皮（EC）細胞組合成了一個新療法。

當這個組合被移植到小鼠模型和非人靈長類動物體內時，iPSC-CMs顯示出進一步成熟且存活的狀態(tài)，并成功改善了缺血性心臟損傷后的心臟功能，為未來心臟病治療臨床應用提供了一條充滿希望的途徑。

△文章具體發(fā)布于《CIRCULATION》（影響因子：37.8）2023年10月

解決問題要從源頭開始，是什么讓衍生CM移植效果不佳？

在翻閱、總結眾多研究后，研究者發(fā)現(xiàn)：室性心律失常通常與移植物中未成熟CM的內在自動性有關，而細胞存活率低則與血管形成不足，目標區(qū)域缺乏氧氣和營養(yǎng)供應脫不了干系。

以此推測，干細胞的心臟再生治療要成功需要滿足兩個條件：成熟的CM和建立維持細胞生命的血運。

△心肌細胞成熟特征

基于此，跨國合作的研究者們將目光放在了EC之上——早就有報道顯示，這類心臟中含量最為豐富的細胞能促進CM在培養(yǎng)中的存活與成熟。他們假設：EC能在體外促進CM成熟，且在共同移植到體內后能進一步促進CM成熟和移植血管化，最終使得心臟功能恢復。

為了驗證這個猜想，研究者選擇同基因人類誘導多能干細胞（iPSC）衍生CMs與ECs，之所以未采用胚胎干細胞（ESC），是因為iPSC有著類似的全能分化性，也不存在倫理道德爭議。

除此以外，ESC衍生物常面臨著對宿主免疫排斥的易感性，只能靠免疫抑制劑或免疫缺陷動物等進行“改良”，因此，沒有此類“煩惱”的自體iPSC往往是更安全的選擇。

經由iPSC衍生的ECs與CMs會被一同培養(yǎng)，擁有一個CMs單獨培養(yǎng)的對照組。一段時間后，研究者觀察到，經過共培養(yǎng)的CMs在平均肌節(jié)長度、鈣上沖程斜率和鈣下沖程，τ衰變、線粒體形態(tài)等方面均優(yōu)于單獨培養(yǎng)的CMs。這些結果證明：通過細胞間的直接接觸，ECs能在結構和功能上促進共培養(yǎng)中CMs成熟。

△與ECs共培養(yǎng)促進了CMs的成熟

接下來，iPSC-ECs與iPSC-CMs被聯(lián)合移植到16只心肌梗死小鼠的體內，手術21天后，有15只小鼠體內仍具有人類移植物的陽性信號，而只注射CMs組中，只有3/4的小鼠體內有移植物存活。且對比移植物尺寸，聯(lián)合治療的要比單獨治療大2倍——這些都是EC聯(lián)合注射能提高CM存活率的有力證據(jù)。

存活下來的iPSC-CMs也在iPSC-ECs的幫助下進一步成熟（包括結構和功能）。更讓研究者驚喜的是，它們能在提高新生血管密度、限制纖維化和降低心律失常發(fā)生幾率的情況下，更好地改善小鼠的心臟功能。

類似的事情也在非人靈長類動物身上復現(xiàn)——聯(lián)合移植顯著增加了移植物的大小和脈管系統(tǒng)，并改善了動物缺血再灌注后的心臟功能。

△ECs與CMs聯(lián)合移植可改善非人類靈長類動物缺血-再灌注損傷后的心臟功能

總體而言，實驗結果“回應”了跨國合作者的假設，他們提出的使用同基因iPSC-CM和iPSC-EC治療缺血性心臟病的新型細胞療法，或能破除現(xiàn)有的細胞移植困境，為患者提供更有效和安全的心臟治療方式。

對此，論文通訊作者、中國臺灣中央研究院生物醫(yī)學科學研究所研究員Patrick Hsieh表示：作為一名專注于轉化研究的心臟外科醫(yī)生，這項新研究最令人興奮的地方在于它可能對心臟病治療（尤其是心臟功能和組織再生方面）產生深遠影響，這讓我對心血管醫(yī)學的未來充滿希望?！?/span>

心臟再生療法從誕生伊始，就被認為是替代心臟移植的潛力方法，但由于后期發(fā)現(xiàn)移植存在心率失常風險，各國的科學家展開了新一輪的探索，我們搜尋了其中有進展的研究與大家分享。

日本信州大學和慶應義塾大學醫(yī)學院的方法是將人類iPSC衍生為心肌細胞，并從培養(yǎng)物中仔細提取和純化心臟球體（心臟細胞的三維簇）。實驗中，他們將心臟球體（大約6×107個細胞）注射到食蟹猴體內。

他們發(fā)現(xiàn)，這種iPSC衍生的心臟球體可以很容易地運輸和注射到心臟受損區(qū)域，在促進其心臟的再生和功能恢復的同時，誘發(fā)心律失常的概率極低。有望成為心臟再生療法的新選擇。

而在地球另一邊，德國Trias i Pujol（IGTP）研究所聯(lián)合西班牙Banc de Sang i Teixits (BST)則是利用臍帶間充質干細胞與組織供體的心包膜構建了一種生物植入物PeriCord ，在植入人體后，PeriCord展現(xiàn)出安全性及顯著的免疫調節(jié)特性，或可調節(jié)心肌修復，改善預后，并有減少梗死面積的潛能。

△PeriCord心臟生物植入物，來源：IGTP

而在2023年，杜克-新加坡國立大學醫(yī)學院的研究人員嘗試基于層粘連蛋白（一種在細胞與其周圍結構的相互作用中起主要作用的蛋白質）來將多能干細胞誘導分化為心肌祖細胞（CCP），經此特殊培養(yǎng)后的細胞在被植入心肌梗死的豬心臟后，沒有顯示出與心率失常相關的異常，而是出現(xiàn)了心室壁厚度顯著改善，梗死面積減小的積極效果。

華盛頓大學醫(yī)學院的科學家則是通過復雜的CRISPR基因編輯系統(tǒng)測試，專門培育出了一種不會導致心律失常的干細胞——美杜莎，這些干細胞在被敲除三個去極化基因、激活一個復極基因后，衍生的心肌細胞會像成人心肌一樣電靜止，只有給予電信號時，它們才會收縮，而這個方案也被認為是治療心肌梗死的潛力方案。

△華盛頓大學醫(yī)學院的科學家們正在培育一種新型干細胞系

可以看出，全球研究者都在為攻克移植障礙而努力，而隨著人們最終翻越這一座高山，相信我們會迎來心臟類疾病治療的新紀元，到那時，久久盤踞世界死因之首的病癥將不再可怕，而病患們也將真正“安心”。