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梅奧診所將嵌體抗原受體（CAR）與間充質(zhì)干細胞“強強聯(lián)合，向自免疾病宣戰(zhàn)！

2024-06-18 點擊量：1228

自身免疫性疾病是全球第三大慢性疾病，影響了全球上億人，但治療方法卻不盡如人意，近日，梅奧診所將CAR技術與間充質(zhì)干細胞（MSC）強強聯(lián)合，制造出能準確靶向炎癥性疾病部位和提高免疫抑制潛能的CAR-MSC，并在移植物抗宿主病小鼠模型上效果積極，或為自身免疫性疾病治療帶來全新的可能。

作為“炎癥的征服者”。間充質(zhì)干細胞（MSC）無疑是治療自身免疫性疾病的“潛力股”。

而如今來自美國梅奧診所的研究者還打算繼續(xù)深挖MSC的可能性，他們嘗試將嵌體抗原受體（CAR）與MSC“強強聯(lián)合”，制造出能準確靶向炎癥性疾病部位和提高免疫抑制潛能的CAR-MSC。

隨后，在移植物抗宿主?。?span id="caw2ocwow" class="wx_search_keyword_wrap" style="color:var(--weui-LINK);cursor:pointer;">GvHD）的臨床前小鼠模型中，該工程干細胞也顯示出治療效果增強與存活率提高的積極結(jié)果，為這種技術在自身免疫性疾病上的應用奠定了基礎。

目前論文已在線發(fā)表在《Nature Biomedical Engineering》期刊（影響因子：28.1）上，引發(fā)了廣泛的關注。

論文“具有嵌合抗原受體的間充質(zhì)基質(zhì)細胞，用于增強免疫抑制”

CAR+MSC

強強聯(lián)合抗擊自免病

相較于心腦血管疾病與癌癥的知名度，排名全球慢性病第三的自身免疫性疾病似乎是一個有些陌生的領域。但實際上，它囊括了上百種疾?。合?、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸病、移植物抗宿主病等等，威脅著全球約7.6%-9.4%的人群。

臨床上已知的自免病類型超過100種

之所以會患上自免病，主要是因為身體里發(fā)生了“超敏反應”——本來負責護衛(wèi)人體健康的免疫系統(tǒng)變得“六親不認”，除細菌、病毒外，它還會不斷攻擊體內(nèi)健康的細胞，導致組織器官損傷或者功能障礙。

炎癥是自免病的重要標志。在過去，人們常依靠非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等削弱免疫反應以減輕組織損傷，后來抑制腫瘤壞死因子TNF-α攻擊健康細胞的單克隆抗體藥也一度熱銷。但兩者都未能幫助患者擺脫“終身吃藥”的Debuff，并存在長期用藥失效的可能性。

在新的攻克疾病號角中，間充質(zhì)干細胞以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、控制炎癥而聞名，它能通過細胞與細胞間的直接接觸，以及旁分泌效應分泌生物活性因子，如生長因子、細胞因子和趨化因子等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用。

干細胞調(diào)控免疫系統(tǒng)示意圖

而大眾對CAR技術的印象可能集中在CAR-T上，近些年，這種抗癌“神針”締造了不少治愈“神話”，作為其中的重要部分，CAR技術功不可沒，經(jīng)其改造后的T細胞就像一個“超級戰(zhàn)士”，能實現(xiàn)精準定位識別癌細胞，并迅速將其殺滅。

基于兩者特性，梅奧診所的Kenderian博士及其團隊提出通過設計和摻入CAR技術來增強MSC運輸與免疫抑制特性的想法。CAR-MSC中的“CAR”會有三個關鍵功能：

1）靶向并附著于病變細胞表面上的特定標志物；

2）作為一種錨，確保嵌合CAR與靶標保持連接；

3）啟動信號傳導，以激活強大的免疫反應。

為了驗證他們的想法，Kenderian博士設計了一種CAR-MSC——能特異性靶向一種與移植物抗宿主病以及炎癥性腸病有關的蛋白：E-鈣黏蛋白（免疫疾病中過度活躍T細胞的靶標，會導致結(jié)腸損傷），與此同時，研究者將功能性CD28ζ細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導結(jié)構(gòu)域摻入CAR，以激發(fā)更強的免疫抑制能力。

移植物抗宿主?。憾喑霈F(xiàn)于異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）后，是由于基因型不相同的供者免疫細胞將受者組織細胞視為異物所致，可累及多器官的綜合征。

炎癥性腸?。菏且环N非特異性的慢性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，病程易反復發(fā)作，影響患者的生活質(zhì)量。

CAR-MSC的設計。間充質(zhì)基質(zhì)細胞表達CAR受體，以增強其通過單鏈可變片段的運輸和通過細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導域的抑制功能

接下來，研究者著手確定CAR-MSC效用，在應用于移植物抗宿主病臨床前小鼠模型時，他們發(fā)現(xiàn)CAR-MSC具有顯著的治療益處，且可改善小鼠的疾病癥狀評分與延長生存期。

CAR-MSC是怎么做到的？Kenderian博士深度探尋了其中的可能機制，他們發(fā)現(xiàn)，與對照組MSC相比，在輸注CAR-MSC后循環(huán)人類T細胞數(shù)量減少，免疫抑制調(diào)節(jié)性T細胞百分比增加，免疫抑制細胞因子血清水平升高，且更能向相關靶組織聚集。

實驗室首個CAR-MSC，其中CAR-MSC肌動蛋白-細胞骨架顯示為綠色，嵌合抗原受體顯示為紫色

在這項研究中，梅奧診所證明了生產(chǎn)CAR-MSCs的可行性。Kenderian博士強調(diào)說：這些初步研究結(jié)果為這種技術的未來應用奠定了基礎，為提高這種療法的多功能性以應對自身免疫方面的多種疾病鋪平了道路。

炎癥征服者

干細胞VS自免病

前文所提到的研究只是千萬研究中的一頁，事實上，應用干細胞治療自免病的研究在全球已經(jīng)廣泛開展，所涉種類也同樣多種多樣。

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡

這是一種發(fā)病機制尚未闡明的自身免疫性結(jié)締組織病，會導致免疫耐受崩潰，局部組織破壞與慢性炎癥。一線藥物雖能起到抗炎、阻止免疫過激的效果，但也有造成嚴重不良反應的可能，且存在耐藥、停藥復發(fā)等問題。

2022年，國內(nèi)風濕免疫學科領域眾多專家共同完成了《異體間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識》，其中指出——目前全球已經(jīng)有1500多例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受了MSC治療。這種療法提高了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效，改善了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的生存質(zhì)量和預后。

2、類風濕性關節(jié)炎

這是一種以侵蝕性關節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫病，早期主要影響滑膜關節(jié)，但最終可能累及肺部、血管和身體的其他部位，治療主要依賴于非甾體抗炎藥(NSAID)、糖皮質(zhì)激素和改良型抗風濕藥物(DMARDs)，但長期使用也容易帶來不同程度的不良反應，包括感染、骨髓抑制、肝腎功能損害等。

為此，研究者嘗試用MSC對其進行改善，2019年，《Drug Design, Development and Therapy》上一則研究曾招募了64名年齡在18-64歲的類風濕性關節(jié)炎患者，在經(jīng)過臍帶MSC聯(lián)合DMARDs治療1年和3年后，患者的血常規(guī)、肝腎功能及免疫球蛋白檢查在正常范圍內(nèi)，均無異常。說明了臍帶MSC細胞聯(lián)合DMARDs治療類風濕性關節(jié)炎是一種安全有效的治療方法。

一名68歲男性，1998年被診斷患有類風濕性關節(jié)炎。2010年，他首次入院治療。( A ) 表明他的手無法保持伸直。（B）治療后3年，已停止使用抗風濕藥5年，雙手伸展自如，關節(jié)周圍的風濕結(jié)節(jié)逐漸變軟、消退

3、1型糖尿病

1型糖尿病（T1DM）是與多基因遺傳相關的自身免疫性慢性代謝性疾病，可導致視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)病變和足部潰瘍等嚴重并發(fā)癥。

作為一線治療方法，胰島素雖然能幫助患者控制血糖，卻無法修復再生患者受傷的胰島，這意味著T1DM患者需要終生“控糖”，而MSC的出現(xiàn)為科學家們打開了新的思路。

在南京鼓樓醫(yī)院的一項臨床研究中，53名T1DM患者被靜脈輸注了同種異體臍帶MSC，并在3個月后重復輸注一次，在研究者為期一年的隨訪中，MSC治療組的完全緩解率為40.7%，約為對照組的2.5倍，并且未觀察到嚴重不良反應。

除此以外，各地研究者還在探索利用MSC治療銀屑病、原發(fā)性干燥綜合征等等自身免疫性疾病，并展現(xiàn)出不俗的研究成果，這位“炎癥征服者”正用實踐向世人證明其抗炎能力，我們也期待在科學家的共同努力下，MSC最終能夠平息“內(nèi)亂”，把身體交還健康。